Cómo la neurobiología nos ayuda a entender los mecanismos del picor.

Cómo la neurobiología nos ayuda a entender los mecanismos del picor.

En este apartado, el Dr. Escalante nos ofrece las claves para comprender los mecanismos del picor en la DA, repasando de forma concisa las cascadas moleculares implicadas en el proceso.

En nuestro día a día, pensamos en la piel como en la barrera que nos protege del medio exterior. Sin embargo, la piel constituye, además, nuestro mayor órgano sensorial. En una persona adulta, la piel cubre una superficie de aproximadamente 2 metros cuadrados y cada milímetro cuadrado es continuamente monitorizado por una miríada de distintos tipos de receptores: de temperatura (termorreceptores), de contacto (mecanoreceptores), de dolor (nociceptores), de picor (pruriceptores), etc. A todo este conjunto de receptores y las fibras nerviosas asociadas se le denomina sistema somatosensorial1–3.

Este antagonismo funciona porque el sistema nervioso ha evolucionado para dar prioridad a la respuesta a estímulos nocivos antes que a los pruriceptivos: desde el punto de vista de la supervivencia, es más importante reaccionar antes a un estímulo que nos provoca dolor que a uno que nos provoca picor y, por lo tanto, la forma en que nuestro sistema nervioso está construido conlleva que un estímulo doloroso siempre tape, o como decimos en neurobiología, inhiba un estímulo de picor.

Por supuesto, esta es la razón de que los pacientes que sufren picor crónico experimenten un deseo continuo de rascarse. De la misma forma, el rascado acaba produciendo heridas secundariamente dado que, como decíamos, el rascado es un estímulo doloroso, aunque no se percibe como tal gracias a la sensación de alivio del picor que produce.

La interacción del sistema inmune y el nervioso juegan un papel fundamental en la percepción del picor crónico4–6 .

Actualmente, existe una potente corriente de investigación centrada en identificar los mecanismos, circuitos e interacciones entre los sistema inmune y nervioso. Esto se basa en las numerosas evidencias acumuladas en los últimos años del papel fundamental que la interacción entre el sistema inmune y el nervioso juega en el desarrollo y percepción del picor crónico4–6

Además, la investigación en el campo de la neuroinmunología está conduciendo a la identificación de moléculas diana con importantes mejoras en el picor y la calidad de vida de pacientes en ensayos clínicos 7–10. Como ejemplo, se ha observado que los pacientes de dermatitis atópica (DA) presentan una mayor densidad de fibras nerviosas en el compartimento epitelial. Además, las principales moléculas pruritógenas implicadas en DA son producidas por los queratinocitos (como la TSLP, o linfopoyetina estromal tímica) y células inmunes (las interleucinas 4, 13 y 31).

Recientemente, el papel de los queratinocitos se ha extendido más allá del TSLP y se ha demostrado que la interleucina 33 es capaz de activar a los mastocitos para producir IL-3111, uno de los principales mediadores de picor en la DA. De hecho, este año el papel de las células inmunes en DA ha ganado un nuevo jugador: el trabajo de Wang et al.12 ha demostrado la implicación de los basófilos en la promoción de ataques agudos de picor en respuesta a alérgenos en pacientes de DA.

La relevancia de la interacción entre los sistema inmune y nervioso nace del hecho de que muchas de las moléculas (citoquinas, quimioquinas, alarminas, etc.) secretadas por queratinocitos y células inmunes, que juegan un papel fundamental desencadenante del picor crónico, son capaces de activar directamente los terminales sensoriales que inervan la piel.

Más exactamente, se ha demostrado la activación específica de neuronas sensoriales, y la generación de una respuesta de rascado en modelos animales a través de agentes como el TSLP, la IL-31 y el leucotrieno C4.

Por otro lado, la acción de las IL-4 e IL-13 sobre las neuronas sensoriales tiene un carácter modulador ya que en vez de inducir por sí mismas el rascado, sensitizan a las neuronas para ser más activas en respuesta a otros pruritógenos como por ejemplo la histamina12–15.

Rápido desarrollo de rascado en respuesta a la administración de TSLP

Un ejemplo para ilustrar la relevancia de la acción directa de las moléculas involucradas en DA sobre el sistema nervioso es el de TSLP. Cuando TSLP es administrado en la piel de ratones de laboratorio es capaz de inducir rascado en menos de 4 minutos.

Esta escala temporal es demasiado rápida como para considerar la inflamación o defectos en la función barrera de la piel como la causa del picor. De hecho, en experimentos con ratones que carecen de linfocitos B, T y mastocitos se observó que la respuesta a TSLP seguía siendo la misma: un rápido desarrollo de rascado en respuesta a la administración de TSLP. Esto sugiere por lo tanto que ni los linfocitos, ni mastocitos ni las citoquinas y otras moléculas pro-inflamatorias secretadas por estas células son la causa directa del picor inducido por TSLP 15. Resultados similares se han obtenido al estudiar la IL-31, cuyo receptor IL-31Ra se expresa a altos niveles en neuronas sensoriales pruriceptivas 14.

Una de las principales cascadas de señalización molecular implicadas en el picor es la mediada por JAK.

Estas quinasas juegan un papel fundamental en el prurito debido a su interacción con numerosos receptores de membrana presentes en los diversos tipos celulares implicados en la DA.

Una de las principales cascadas de señalización molecular implicadas en el picor es la mediada por JAK.

Estas quinasas juegan un papel fundamental en el prurito debido a su interacción con numerosos receptores de membrana presentes en los diversos tipos celulares implicados en la DA.

  • En linfocitos y células dendríticas, la activación del receptor de IL-4 conlleva la fosforilación y activación directa de las moléculas JAK1/JAK3 asociadas al receptor, y, en consecuencia, la activación de las proteínas transductoras de señal y activadoras de la transcripción STAT6 (Signal Transducer and Activator of Transcriptions proteins, en inglés)
  • Por otro lado, en queratinocitos, la activación de los receptores de las IL-4 e IL-13 conlleva la activación de JAK1, JAK2 y TYK2 y estos regulan a su vez a STAT6 y STAT3. Una vez activadas, las proteínas STAT son transportadas al núcleo donde regulan la expresión de diversos genes implicados en procesos de función barrera de la piel y en la respuesta de las células inmunitarias16–19.

Diversos ensayos clínicos han sido realizados recientemente estudiando la eficacia de agentes inhibidores de la función de las proteínas JAK.

Como acabamos de ver en el párrafo anterior, la ubicuidad de la expresión de JAK en los distintos tipos celulares implicados en DA lo hace una diana terapéutica muy apropiada para el tratamiento de la DA. Así, diversos ensayos clínicos han sido realizados recientemente estudiando la eficacia de agentes inhibidores de la función de las proteínas JAK.

La investigación y desarrollo de fármacos efectivos en el tratamiento del picor debe de ser una prioridad.

Dado el gran impacto que tiene la sensación de picor sobre la calidad de vida de los pacientes de DA y otras muchas enfermedades, tanto dermatológicas como sistémicas, neurológicas o psicogénicas 21,22 , la investigación y desarrollo de fármacos efectivos en el tratamiento del picor debe de ser una prioridad. De hecho, se estima que uno de cada cuatro habitantes del planeta experimentará picor crónico durante su vida, un porcentaje que aumentará a medida que envejezca la población al ser la edad un importante factor de riesgo 23. Además, se ha reconocido que la pérdida de calidad de vida de los pacientes que sufren picor crónico es equivalente a la de aquellos pacientes de dolor crónico 24.

Desde la interacción entre los distintos campos de la dermatología, inmunología y la neurobiología es posible comprender las causas y mecanismos que explican la sensación de picor que experimentan los pacientes

Como hemos aprendido en esta página, aunque el picor se origina en la piel, la sensación de este solo es posible a través del sistema nervioso. Así, solamente desde la interacción entre los distintos campos de la dermatología, inmunología y la neurobiología es posible comprender las causas y mecanismos que explican la sensación de picor que experimentan los pacientes.

Al mismo tiempo, el aprovechamiento clínico de los resultados obtenidos en investigación básica con las últimas tecnologías de experimentación, la posibilidad de usar animales modelo y bancos de tejidos humanos, es una prioridad fundamental en la cual la colaboración entre hospitales y centros de investigación/universidades llevará al diseño de mejores y más efectivos tratamientos terapéuticos

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Referencias

  1. Mishra, S. K. & Hoon, M. A. Transmission of Pruriceptive Signals. in Pharmacology of Itch (eds. Cowan, A. & Yosipovitch, G.) vol. 226 151–162 (Springer Berlin Heidelberg, 2015).

  2. Green, D. & Dong, X. The cell biology of acute itch. The Journal of Cell Biology 213, 155–161 (2016) Ther Clin Risk Manag. 2019 Dec 2;15:1393-1401.

  3. Dong, X. & Dong, X. Peripheral and Central Mechanisms of Itch. Neuron 98, 482–494 (2018).

  4. Akiyama, T. & Carstens, E. Neural processing of itch. Neuroscience 250, 697–714 (2013).

  5. Oetjen, L. K. & Kim, B. S. Interactions of the immune and sensory nervous systems in atopy. The FEBS Journal 285, 3138–3151 (2018).

  6. Wang, F. & Kim, B. S. Itch: A Paradigm of Neuroimmune Crosstalk. Immunity 52, 753–766 (2020).

  7. Kim, B. S. et al. Effects of ruxolitinib cream on pruritus and quality of life in atopic dermatitis: Results from a phase 2, randomized, dose-ranging, vehicle- and active-controlled study. Journal of the American Academy of Dermatology 82, 1305–1313 (2020).

  8. Kim, B. S. et al. Treatment of atopic dermatitis with ruxolitinib cream (JAK1/JAK2 inhibitor) or triamcinolone cream. Journal of Allergy and Clinical Immunology 145, 572–582 (2020)

  9. Silverberg, J. I. et al. Phase 2B randomized study of nemolizumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis and severe pruritus. Journal of Allergy and Clinical Immunology 145, 173–182 (2020).

  10. Tsianakas, A., Luger, T. A. & Radin, A. Dupilumab treatment improves quality of life in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a randomized, placebo-controlled clinical trial. British Journal of Dermatology 178, 406–414 (2018).

  11. Petra, A. I., Tsilioni, I., Taracanova, A., Katsarou-Katsari, A. & Theoharides, T. C. Interleukin 33 and interleukin 4 regulate interleukin 31 gene expression and secretion from human laboratory of allergic diseases 2 mast cells stimulated by substance P and/or immunoglobulin E. Allergy and Asthma Proceedings 39, 153–160 (2018).

  12. Wang, F. et al. A basophil-neuronal axis promotes itch. Cell vol. 184 (A basophil-neuronal axis promotes itch, 2021).

  13. Oetjen, L. K. et al. Sensory Neurons Co-opt Classical Immune Signaling Pathways to Mediate Chronic Itch. Cell 171, 217-228.e13 (2017).

  14. Pitake, S., Ralph, P., DeBrecht, J. & Mishra, S. Atopic Dermatitis Linked Cytokine Interleukin-31 Induced Itch Mediated via a Neuropeptide Natriuretic Polypeptide B. Acta Dermato Venereologica 98, 795–796 (2018).

  15. Wilson, S. R. et al. The Epithelial Cell-Derived Atopic Dermatitis Cytokine TSLP Activates Neurons to Induce Itch. Cell 155, 285–295 (2013).

  16. Furue, M. Regulation of Skin Barrier Function via Competition between AHR Axis versus IL-13/IL-4-JAK-STAT6/STAT3 Axis: Pathogenic and Therapeutic Implications in Atopic Dermatitis. Journal of Clinical Medicine 9, 3741 (2020).

  17. Murray, P. J. The JAK-STAT Signaling Pathway: Input and Output Integration. The Journal of Immunology 178, 2623–2629 (2007).

  18. Stark, G. R. & Darnell, J. E. The JAK-STAT Pathway at Twenty. Immunity 36, 503–514 (2012).

  19. Yasuda, T. et al. Hyperactivation of JAK1 tyrosine kinase induces stepwise, progressive pruritic dermatitis. J Clin Invest 126, 2064–2076 (2016).

  20. Ma, H. et al. The Neuropeptide Y2 Receptor Is Coexpressed with Nppb in Primary Afferent Neurons and Y2 Activation Reduces Histaminergic and IL-31-Induced Itch. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 372, 73–82 (2020).

  21. Schut, C. et al. Occurrence, Chronicity and Intensity of Itch in a Clinical Consecutive Sample of Patients with Skin Diseases: A Multi-centre Study in 13 European Countries. Acta Dermato Venereologica 99, 146–151 (2019).

  22. Weisshaar, E. et al. European S2k Guideline on Chronic Pruritus. Acta Dermato Venereologica 99, 469–506 (2019).

  23. Matterne, U., Apfelbacher, C., Vogelgsang, L., Loerbroks, A. & Weisshaar, E. Incidence and Determinants of Chronic Pruritus: A Population-based Cohort Study. Acta Dermato Venereologica 93, 532–537 (2013).

  24. Kini, S. P. The Impact of Pruritus on Quality of Life: The Skin Equivalent of Pain. Archives of Dermatology 147, 1153 (2011)

ES-ABBV-220167 Febrero 2022