La eficacia del sistema inmunológico de la piel depende de la interacción entre las células inmunitarias y el entorno de la piel.
La eficacia del sistema inmunológico de la piel depende de la interacción entre las células inmunitarias y el entorno de la piel.
El sistema inmunológico de la piel está presente en los dos compartimentos estructurales y funcionales principales, la epidermis y la dermis, y consta de varios tipos importantes de células inmunocompetentes.1
La eficacia del sistema inmunológico de la piel depende en gran medida de la estrecha interacción y comunicación entre las células inmunitarias y las estructuras que la integran.1
La DA se ha considerado un modelo de desequilibrio entre las respuestas de los linfocitos T helper (Th) 1 y Th2, con distorsión hacia un predominio de la respuesta Th2. Esta será evidente tanto en las lesiones agudas como en las crónicas, con cierta participación variable de otras subpoblaciones, como los linfocitos Th17, Th22 o incluso Th1 en su etapa crónica.2,3
La disfunción de la barrera epidérmica es una de las características propias de la DA. Ésta puede estar condicionada por alteraciones primarias, justificadas por las mutaciones de la filagrina, o por alteraciones secundarias en proteínas estructurales o de lípidos en respuesta a las citocinas Th2 como IL-4, IL-13, IL31 e IL-33.2
“La respuesta Th2, mediada por IL-4 y IL-13 es clave en la respuesta inflamatoria en DA”
La llegada de patógenos, irritantes o alérgenos a una función barrera alterada –de forma primaria debido a mutaciones de proteínas estructurales o secundaria, condicionada por la misma respuesta Th2– estimula a los queratinocitos a expresar quimiocinas de la inmunidad innata tales como IL-1β, IL-33 y Thymic Stromal lymphopoietin (TSLP). Estos mediadores favorecen la expansión y la activación de grupos celulares como las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2s) y las células Th2.2
La respuesta Th2 recluta, a través de IL5, a eosinófilos, y favorece la liberación de IgE específica de antígeno a través de la vía STAT.2
En el momento actual se considera que la respuesta Th2, mediada por IL-4 e IL-13 representa el elemento clave de la respuesta inflamatoria en DA.2
Se ha demostrado que tanto IL-4 como IL-13, a través de STAT6, disminuyen significativamente la expresión de elementos lipídicos fundamentales para la función normal de barrera cutánea y de proteínas estructurales epidérmicas como:4
- filagrina,
- loricrina,
- involucrina,
- queratina 1 y queratina 10,
- hornerina,
- desmogleína,
- desmocolina.
IL-13/IL-4 presentan acciones quimiotácticas sobre diversos grupos celulares inflamatorios como las células T CD4+/CCR4+, y de forma directa o a través de TSLP, inducen la generación de colágeno y la remodelación del tejido fibroso que da lugar a la liquenificación propia de las formas crónicas de DA.3
Estas interleucinas también intervienen favoreciendo la producción de moléculas como IL-31, fundamentales en la patogénesis del prurito y que, al mismo tiempo, participarán en el deterioro de la función barrera y en la potenciación de la respuesta Th2.3
Aunque la DA parece caracterizarse por una manifiesta respuesta inmunitaria Th2 en las lesiones e incluso en la piel aparentemente normal, otros circuitos linfocitarios definidos por citoquinas como Th22, Th17/IL-23 y Th1 parecen desempeñar un papel en la enfermedad, particularmente en las formas crónicas y también, incluso de forma predominante, en algunos subtipos de DA tales como formas liquenificadas o fenotipos psoriasiformes en países asiáticos. Las respuestas Th2 y Th22 se intensifican en las lesiones crónicas de la DA, con activación paralela del eje Th1 (IFN-γ, CXCL9, CXCL10).2,4,5
Vías inmunológicas implicadas en las diferentes fases de la DA
IL4 e IL-13
Entre los mediadores inmunitarios de Th2, IL-4 e IL-13 desempeñan un papel clave en la patogénesis de la DA. En su presencia:2,4
- los queratinocitos diferenciados mostraron una expresión génica de filagrina significativamente reducida;
- se inhibe la producción cutánea de AMP;
- aumenta la síntesis de IL-31, clave en la inducción del prurito;
- aumenta la síntesis de IL-5, que media el reclutamiento de Th2 y eosinófilos.
Además, el prurito lleva al rascado, que facilita la disfunción de la barrera cutánea y la colonización por Staphylococcus aureus, capaz de perpetuar la respuesta Th2 y la sobreexpresión de IL-4, IL-13 e IL-22.2
Otras IL de interés
- Producida por células Th2 y mastocitos en respuesta a péptidos antimicrobianos. Sus niveles correlacionan con la gravedad de la DA.6 Está muy relacionada con el prurito, por lo que su bloqueo podría romper el círculo vicioso de prurito-rascado y el compromiso de la función de barrera epidérmica.2
- Citoquina antiinflamatoria cuya expresión se induce después de los mediadores proinflamatorios. Ayuda a atenuar las respuestas inmunitarias minimizando así el daño tisular. Sus niveles plasmáticos se correlacionan de forma inversa con la gravedad de la DA.6
- Citoquinas derivadas de células epiteliales que promueven la respuesta de la citoquina Th2, siendo capaces tanto de polarizar las células dendríticas como de promover directamente las respuestas Th2.6
- Los linfocitos Th22 son los principales productores de IL-22 y participan en formas agudas y crónicas de la DA. La IL-22 puede aumentar la disfunción de barrera, inducir hiperplasia epidérmica e inhibir proteínas como la filagrina.2
Resumen de los efectos de las citoquinas en la epidermis de pacientes con DA5
- Inducir hiperplasia epidérmica (IL-22)
- Inducir espongiosis (citoquinas TH2 IL-4/IL-13 y TNF)
- Inhibir diferenciación termina de queratinocitos (IL-4, IL-13, IL-31, IL-25/TH2, IL-22/TH22 y TNF) con potencial para realimentar la hiperplasia
- Inhibir síntesis de AMP (citoquinas TH2 IL-4, IL-13 e IL-33)
- Inhibir síntesis de lípidos (citoquinas TH2 IL-4/IL-13, IL-31 y TNF)
- Incrementar la expresión de S100A7, S100A8 y S100A9 (IL-22 más IL-17)
- Inducir la producción de TSLP en queratinocitos (IL-4/Il-13 y TNF)
- Promover el picor (IL-31 y TSLP)
- Promover respuestas antivirales (IFN-у, IFN-α e IL-29)
AMP, péptidos antimicrobianos; TNF, Factor de necrosis tumor; TSLP, linfopoyetina estromal tímica
Buena parte de las interleucinas implicadas en el desarrollo y el mantenimiento de la respuesta inflamatoria en la DA requieren, para la transmisión intracelular de las señales celulares que conducirán a la transcripción, de la participación de la vía de las Janus quinasa (JAK) y del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT).7
La vía de las JAK/STAT es una de las pocas rutas pleiotrópicas que permiten transducir múltiples señales extracelulares implicadas en la proliferación celular, diferenciación, migración y apoptosis.7
La vía JAK-STAT consta de una familia de cuatro quinasas asociadas al receptor (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) que fosforilan los receptores intracelulares para mediar la translocación al núcleo y la activación de la familia STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT5A/B, STAT6) de factores de transcripción.8,9
Señalización de citoquinas a través de la vía JAK/STAT
A modo de resumen, en relación con los distintos elementos de la vía JAK-STAT con respecto a las interleucinas implicadas en la DA podrían concluirse los puntos siguientes:8,9
- IL-4 requiere JAK1 y JAK3.
- IL-13 e IL-31 requieren JAK 1, JAK 2 y TYK 2.
- INFγ y TSLP requieren JAK 1 y JAK 2.
- IL-22 requiere JAK1 y TYK 2.
- STAT6 está implicada en la diferenciación de Th2 y Th9 (que se activa al inicio de la DA pediátrica), activación de células B y cambio de clase de IgE.
- JAK2 y TYK2 interactúan con STAT4 para mediar la señalización de IL-12 y la diferenciación de Th1.
Referencias
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Leung DYM, Guttman-Yassky E. Deciphering the complexities of atopic dermatitis: Shifting paradigms in treatment approaches. J Allergy Clin Immunol. 2014 Oct;134(4):769-79.
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ES-IMMD-210018 Mar21