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    • La leucemia mieloide acuta (AML) è un tumore che colpisce prevalentemente i pazienti anziani1,2

      L’età mediana dei pazienti con AML alla diagnosi è di ~70 anni1,2

      L’incidenza della AML:

      • aumenta notevolmente nei pazienti di età ≥60 anni, con un’incidenza corretta per età del 4,3 per 100.000 in US e Europa2,3
      • è maggiore nei maschi rispetto alle femmine in tutti i gruppi di età2

      Età e fragilità rappresentano i più importanti fattori predittivi di outcome della AML, come evidenziato sia in studi clinici sia in real world4

      Recenti dati di uno studio real life, retrospettivo, multicentrico, condotto dalla Rete Ematologica Lombarda (REL) hanno evidenziato:5

      • un’età mediana alla diagnosi significativamente inferiore nei pazienti fit (69 anni; p <0,0001) - che per definizione non possono avere più di 75 anni - ma simile tra i pazienti unfit e frail (mediana di 78 vs 76 anni)
      • un performance status (PS) >2 nello 0%, 28,7% e 58% nei pazienti fit, unfit e frail, (p<0001) rispettivamente
      • categorie di rischio ELN e citogenetico inferiori nei pazienti fit rispetto ai pazienti unfit e frail

      Il concetto di “età anagrafica” riflette un valore assoluto, ma non tiene conto dell’età “biologica”, rappresentativa della condizione fisica (variabile tra persone della stessa età)6

      Nei pazienti con AML l’età avanzata non definisce l’aggressività clinica della malattia, ma assume tuttavia una rilevanza clinica significativa dovuta al profondo impatto prognostico sull’outcome di malattia6

      Rispetto ai pazienti adulti i pazienti anziani con AML mostrano una:5

      • sopravvivenza ridotta
      • maggiore morbilità associata al trattamento

      Queste differenze sono legate alla biologia del tumore in quanto, la frequenza di AML ad alto rischio aumenta notevolmente con l’età, giustificando pertanto un più alto tasso di fallimento dell’induzione e/o recidive precoci5

      D’altra parte, le comorbidità più frequenti nei pazienti più anziani rispetto ai più giovani non consentono approcci terapeutici intensivi con intento curativo5

      Le domande chiave che gli Ematologi Clinici si pongono nella pratica quotidiana sono:6

      1. quale paziente in età avanzata può ricevere un trattamento intensivo e non sperimentare un’eccessiva tossicità?
      2. anche in coloro che possono tollerare tale chemioterapia, le caratteristiche di malattia potrebbero rendere la probabilità di beneficio così bassa che la terapia non intensiva potrebbe costituire un’opzione migliore? 

      DEFINIZIONE DEI CRITERI DI FITNESS E UNFITNESS

      Nei pazienti affetti da AML, una precisa valutazione della fitness del paziente rappresenta un passaggio critico nel processo decisionale terapeutico4

      La valutazione geriatrica multidimensionale (comprehensive geriatric assessment, CGA) risulta essere gravosa in termini di tempi e costi; misura caratteristiche che non sempre sono indipendentemente predittive1,4

      In considerazione della rilevanza clinica di una definizione uniforme e realistica del concetto di unfitness, nel 2013 un panel di esperti (Ferrara et al.) appartenenti alle tre maggiori Società Italiane di Ematologia: Società Italiana di Ematologia (SIE), dalla Società Italiana di Ematologia Sperimentale (SIES) e dal Gruppo Italiano per il trapianto di midollo osseo (GITMO), ha selezionato criteri concettuali di definizione di unfitness alla chemioterapia intensiva e non intensiva nella AML4,7

      PROCESSO DI DEFINIZIONE E SELEZIONE DEI CRITERI DI FITNESS/UNFITNESS

      Secondo gli Esperti del panel è possibile identificare 3 categorie di terapie a cui poter far ricorso nel trattamento dei pazienti con AML:4

      • chemioterapia intensiva: qualsiasi regime chemioterapico finalizzato al raggiungimento della remissione completa (CR)
      • chemioterapia non intensiva: qualsiasi terapia finalizzata a modificare la storia naturale della malattia senza necessariamente ottenere la CR
      • terapia di supporto: qualsiasi terapia volta a migliorare la qualità della vita del paziente

      Per selezionare i criteri di unfitness alla chemioterapia nella AML, è stato utilizzato un approccio basato sul processo di gerarchia analitica con criteri multipli, che, partendo da macro-argomenti più complessi, consente l’identificazione di criteri esemplificativi; tali criteri includono:4

      • Età ≥ 75 anni: caratteristiche cliniche predittive della vulnerabilità alla tossicità
      • Organi ritenuti critici per le comorbidità selezionati tra quelli considerati negli indici di comorbidità più utilizzati per predire se i pazienti possano sopportare la chemioterapia intensiva
      • Infezioni: rappresentano una causa importante di morbilità e mortalità per i pazienti con AML; nella definizione di unfitness (chemioterapia intensiva e, in misura minore, non intensiva) il panel ha considerato le infezioni batteriche o fungine non adeguatamente controllate
      • performance status (PS): alla diagnosi è associato alla mortalità entro 30 giorni dall’induzione
        › un giudizio realistico sulla unfitness del paziente richiede un’attenta rivalutazione del performance status (PS) dopo un’adeguata terapia di supporto
        › un performance status (PS) >2 definisce una condizione di unfitness alla chemioterapia intensiva

      CRITERI OPERATIVI DI FITNESS/UNFITNESS A CHEMIOTERAPIA INTENSIVA E NON-INTENSIVA

      lI panel di Esperti ha identificato 24 criteri concettuali da includere nel core set di criteri candidati per la definizione di unfitness alla chemioterapia intensiva e non intensiva4

      Sono stati selezionati 9 criteri per la definizione di unfitness alla chemioterapia intensiva e 6 criteri per la definizione di unfitness alla chemioterapia non intensiva4

      Sono state dunque elaborate 2 liste di criteri operativi da includere nelle definizioni di unfitness a terapia intensiva e non intensiva, rispettivamente (tabelle 1-2)4

      Tabella 1. Criteri operativi per definire l’unfitness alla chemioterapia intensiva nella AML
      1. Età >75 anni
      2. Insufficienza cardiaca congestizia o cardiomiopatia documentata con EF≤50%
      3. Malattia polmonare documentata con DLCO ≤65% o FEV1≤65%, o dispnea a riposo o che richiede ossigeno, o qualsiasi neoplasia pleurica o neoplasia polmonare non controllata
      4. In dialisi e età >60 anni o carcinoma renale non controllato
      5. Cirrosi epatica Child B o C, o malattia epatica documentata con marcato incremento delle transaminasi (≥3 volte i valori normali) e un’età >60 anni, o qualsiasi carcinoma delle vie biliari o carcinoma epatico non controllato o epatite virale acuta
      6. Infezione attiva resistente alla terapia antinfettiva
      7. Malattia mentale attiva che richiede ricovero in ambiente psichiatrico, istituzionalizzazione o gestione ambulatoriale intensiva, o stato cognitivo attuale che produce dipendenza (come confermato dallo Specialista) non controllata dal caregiver
      8. performance status (PS) ECOG ≥3 non correlato alla leucemia
      9. Qualsiasi altra comorbidità che il medico giudichi incompatibile con la chemioterapia intensiva convenzionale
      AML, leucemia mieloide acuta; DLCO, capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EF, frazione di eiezione; FEV1, volume espiratorio forzato in 1 secondo.

      Tratta da tabella 3 in [4]

      Tabella 2. Criteri operativi per definire l’unfitness alla chemioterapia non intensiva nella AML
      1. Insufficienza cardiaca congestizia refrattaria
      2. Malattia polmonare documentata con DLCO ≤65% o FEV1≤65%, o dispnea a riposo o che richiede ossigeno, o qualsiasi neoplasia pleurica o neoplasia polmonare non controllata
      3. Cirrosi epatica Child B o C o epatite virale acuta
      4. Infezione attiva resistente alla terapia antinfettiva

      5. Malattia mentale attiva che richiede ricovero in ambiente psichiatrico, istituzionalizzazione o gestione ambulatoriale intensiva, o stato cognitivo attuale che produce dipendenza (come confermato dallo specialista) non controllata dal caregiver

      6. Neoplasia incontrollata
      AML, leucemia mieloide acuta; DLCO, capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EF, frazione di eiezione; FEV1, volume espiratorio forzato in 1 secondo.

      Tratta da tabella 4 in [4]

      VALIDAZIONE DEI CRITERI PROPOSTI DA FERRARA ET AL.

      I “criteri di fitness” proposti da Ferrara et al., sono stati verificati retrospettivamente in 699 pazienti con AML (419 de novo, 280 AML secondaria), diagnosticati presso 8 Centri Ematologici (Borlenghi et al. Rete Ematologica Lombarda - REL)5

      • Questi semplici “criteri di fitness applicati al momento della diagnosi potrebbero facilitare, insieme alla valutazione del rischio biologico, la scelta dell’intensità di trattamento più appropriata nei pazienti anziani affetti da AML5

      L’accuratezza dei criteri di fitness proposti da Ferrara et al. per la mortalità precoce e la previsione di sopravvivenza sono stati valutati in un altro recente studio (Palmieri et al. 2020) condotto su un’ampia coorte di pazienti adulti con AML sottoposti a chemioterapia intensiva7

      • I risultati dello studio hanno indicato che i criteri di fitness forniscono uno strumento utile per predire la mortalità precoce dopo chemioterapia intensiva7
        Questa valutazione, insieme a dati molecolari/genetici, potrebbe essere utile come base per un processo decisionale integrato, in particolare nei pazienti più anziani e in quelli con comorbidità7

      Figura 1. Relazione tra la valutazione di unfitness (F-unfit), rischio di mortalità correlata al trattamento (TRM), e la sopravvivenza globale (OS) dopo il ricevimento di chemioterapia intensiva. (A) Cross-distribuzione dei pazienti secondo entrambi i sistemi di attribuzione della fitness (TRM e Ferrara) (B-D) Stime di OS utilizzando il metodo Kaplan-Meier della popolazione dello studio stratificate per (B) criteri F-unfit (F-fit vs F-unfit), (C) score TRM (basso vs alto), e (D) sia criteri F-unfit sia punteggio TRM. Tratta da fig.1 Ref.[7]

      OVERVIEW: PROGNOSI ASSOCIATA ALL’AML

      La prognosi sfavorevole associata alla AML nei pazienti più anziani è multifattoriale ed è attribuibile a:8

      • fattori legati al paziente: ridotta capacità di tollerare la terapia a causa non solo delle comorbidità ma anche dei fattori fisiologici, funzionali e sociali associati all’invecchiamento ma non determinati esclusivamente dall’età anagrafica
      • biologia della malattia: diversa negli anziani rispetto ai giovani, fattori genetici sfavorevoli che contribuiscono a determinare la resistenza al trattamento

      L’analisi retrospettiva della REL ha evidenziato una correlazione significativa tra stato di fitness, sopravvivenza del paziente (p<0,0001) e parametri associati alla biologia della malattia5

      La classificazione di un paziente fit per la chemioterapia intensiva alla diagnosi, secondo i criteri di consenso (Ferrara et al.), è associata a una probabilità di sopravvivenza più lunga rispetto a un paziente unfit o frail5

      È stata riscontrata un’elevata concordanza globale tra i criteri di fitness e il trattamento effettivamente ricevuto dai pazienti (79,4%), di cui:5

      • 76% nei pazienti fit
      • 82,7% nei pazienti unfit
      • 80% nei pazienti frail

      È stato confermato che lo stato di fitness è un fattore prognostico indipendente, con una sopravvivenza mediana rispettivamente di:5


      • 10,9 mesi nei pazienti fit
      • 4,2 mesi nei pazienti unfit
      • 1,8 mesi nei pazienti frail

       

      (p=0,0001)

      Si osserva una sostanziale concordanza tra lo stato di “fitness” assegnato retrospettivamente, secondo criteri di fitness, e l’intensità del trattamento effettivamente erogata5

      Complessivamente il 73% dei pazienti ha ricevuto il tipo di trattamento (intensivo, non intensivo o BSC), ritenuto appropriato allo stato di fitness del paziente5

      Secondo i risultati emersi dall’analisi di Palmieri et al., le valutazioni di fitness basate sui criteri di fitness hanno fornito un valido strumento di previsione per la mortalità a breve termine dopo chemioterapia intensiva AML e possono essere considerate come punto di riferimento per gli outcome attesi con la chemioterapia intensiva nei pazienti fit e unfit7

      Palmieri et al. hanno osservato
      una mortalità ai giorni 28/100 del:7

      • 2/5% nei pazienti fit
      • 14/42% nei pazienti unfit

      una sopravvivenza mediana di:7

      • >3 anni nei pazienti fit
      • <6 mesi per i pazienti unfit

      APPROCCIO ALLA SUPPORTIVE CARE

      Opzioni terapeutiche iniziali per i pazienti con AML:8

      • terapia target o chemioterapia convenzionale
      • terapia a bassa intensità
      • sola terapia di supporto

      Un approccio terapeutico adeguato per il paziente anziano con AML dovrebbe essere basato su una valutazione approfondita delle caratteristiche del paziente, tra cui età, performance status (PS), stato funzionale e comorbidità, nonché adattato alle caratteristiche biologiche della leucemia in grado di influenzare la risposta alla chemioterapia intensiva5

      La valutazione iniziale, dei pazienti con AML di nuova diagnosi, dovrebbe concentrarsi sull eleggibilità del paziente alla chemioterapia convenzionale (induzione e consolidamento)2

      La decisione finale sulla possibilità di trattamento con chemioterapia intensiva viene presa dopo un’attenta consultazione tra specialista e paziente2

      Va sottolineato che, la caratterizzazione della fitness, nel contesto delle decisioni terapeutiche per i pazienti più anziani con AML, risulta impegnativa9

      Molti pazienti anziani, con un performance status (PS) adeguato e assenza di comorbidità maggiori se sottoposti a terapie intensive, risultano in ogni caso “vulnerabili” e possono sperimentare un declino clinico e funzionale9

      È necessario effettuare valutazioni più approfondite per differenziare tra adulti fit e vulnerabili, indipendentemente dall’età cronologica9

      In base ai criteri di eleggibilità e alle preferenze del paziente, tutti i pazienti con AML dovrebbero essere assegnati a chemioterapia di induzione e consolidamento standard o a un trattamento non intensivo2

      I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a partecipare alle sperimentazioni cliniche ogniqualvolta possibile2

      In base ai risultati dello studio multicentrico condotto dalla REL:5

      • circa il 13% dei pazienti è stato trattato in modo più intensivo
      • il 13,4% dei pazienti è stato trattato in modo meno intensivo rispetto al trattamento consigliabile
        • pazienti fit - il 24% è stato “sotto-trattato” con terapia non intensiva (13,4%) o con sola Best supportive care (BSC) (10,6%)
        • pazienti unfit - il 17,3% ha ricevuto trattamento intensivo (“sovra-trattato”), mentre è stata utilizzata la BSC anziché il trattamento non intensivo nel 56,4% dei pazienti
        • pazienti frail - il 20% ha ricevuto un trattamento intensivo (1,9%) o non intensivo (18,1%) ed è stato effettivamente “sovra-trattato” secondo criteri di fitness&

      Va sottolineato che la valutazione dello stato di fitness dovrebbe essere applicata dinamicamente quando vi è il sospetto che il peso di segni e sintomi sia correlato alla malattia piuttosto che dovuto a comorbidità concomitanti1

      In questo caso, la fitness deve essere rivalutata dopo la somministrazione di una intensa terapia di supporto1

      PROBLEMI GESTIONALI E LOGISTICI

      Le linee guida riconoscono che il trattamento e la assistenza di supporto sono associati a oneri logistici come:8

      • gli spostamenti da e verso lo studio del medico o l’ospedale
      • la dipendenza da altri per le cure8

      L’onere del viaggio, per i pazienti oncologici che necessitano di servizi di assistenza sanitaria frequente, rappresenta una questione importante che deve essere presa in considerazione e che influenza l’accesso ai servizi di diagnosi e trattamento10

      • Disponibilità dei caregiver: I caregiver hanno ruoli cruciali nel processo di scelta del trattamento, nella tutela del paziente e nell’assistenza durante gli stadi finali della malattia. Forniscono anche assistenza infermieristica, a fronte di una formazione limitata, compresa la gestione dei sintomi della malattia e degli eventi avversi, assistono i pazienti durante l’auto-cura domiciliare e forniscono supporto emotivo11
      • Distanza dal centro di cura: la necessità di visite ripetute per la diagnosi e il trattamento della leucemia su base ambulatoriale o di ricovero rappresenta un problema importante che il paziente con neoplasia ematologica deve gestire durante il corso della malattia. L’onere del viaggio (misurato come distanza o tempo di viaggio) può comportare infatti, ritardi nella diagnosi e può influenzare la scelta del trattamento antineoplastico10

      Lo stato finanziario e socioeconomico del paziente, la presenza di un caregiver e la distanza dal centro di cura rappresentano fattori da tenere in considerazione ai fini della selezione del trattamento e la successiva pianificazione del follow-up4

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      Bibliografia

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      4. Ferrara F, Barosi G, Venditti A, et al. Consensus-based definition of unfitness to intensive and non-intensive chemotherapy in acute myeloid leukemia: a project of SIE, SIES and GITMO group on a new tool for therapy decision making. Leukemia. 2013;27(5):997-9.
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      IT-ONCA-220001