Implica que la LMA es secundaria a la presencia de dos mutaciones, una de ellas confiere una ventaja proliferativa (mutación tipo 1) y la otra altera la diferenciación hematopoyética (mutación tipo 2).

• Mutación tipo 1 (bloqueo madurativo y alteración de la apoptosis): (PML-RARA, RUNX1/RUNX1T1 (AML1-ETO), CB-PB-MYH11, reordenamientos MLL, CEBPA, NPM1).
• Mutación tipo 2 (proliferación y supervivencia de los blastos): FLT3-ITD, FLT3-TKD, c-KIT, K-RAS, PTPN11, JAK2, BCR-ABL.
• Secundaria a la mutación de distintas enzimas, tales como TET2, IDH1, IDH2, ASXL1, DNMT3A.