Indications

VENCLYXTO^®, en association avec l’obinutuzumab, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités¹.

Place dans la stratégie thérapeutique : ²
VENCLYXTO^® en association à l’obinutuzumab, est une option de traitement supplémentaire de 1ère ligne de la LLC chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ou de mutation TP53 et inéligibles à un traitement à base de fludarabine ainsi que chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53. Bien que ce traitement soit à privilégier par rapport aux protocoles d’immunochimiothérapie utilisés en cas d’inéligibilité à l’ibrutinib, en l’absence de données comparatives, sa place par rapport aux inhibiteurs de BTK ne peut être déterminée.

VENCLYXTO^® en association avec le rituximab est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur.¹

Place dans la stratégie thérapeutique : ³
VENCLYXTO^® en association au rituximab constitue une option de traitement chez les patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur. En l’absence de donnée comparative, sa place vis-à-vis des inhibiteurs du récepteur antigénique des cellules B, notamment l’ibrutinib, n’est pas connue. Le choix du traitement de 2ème ligne et plus entre ces molécules doit tenir compte des données validées et comparées en termes d’efficacité et des profils de toxicité de chacune des modalités.

Conditionnements de Venclyxto¹

•Principe actif : vénétoclax
•Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé
•3 dosages et 5 conditionnements disponibles

•Durée de conservation :

Schémas d’administration¹

Prévention du syndrome de lyse tumorale¹

• Le traitement par VENCLYXTO® doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les patients traités par VENCLYXTO® peuvent développer un syndrome de lyse tumorale (SLT). Pour prévenir et réduire le risque de SLT, il convient de suivre les informations présentées dans ce document, notamment en ce qui concerne l’évaluation du risque, les mesures de prophylaxie, le schéma de titration de dose, la surveillance des valeurs biologiques et les interactions médicamenteuses.
• Le schéma de titration de dose sur 5 semaines est conçu pour diminuer progressivement la masse tumorale (réduction tumorale) et ainsi diminuer le risque de syndrome de lyse tumorale.

• VENCLYXTO^® peut provoquer une réduction tumorale rapide et entraîner ainsi un risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) pendant la phase de titration initiale de 5 semaines chez tous les patients atteints de LLC, quels que soient le volume tumoral et les autres caractéristiques du patient.

- Des modifications des électrolytes évocatrices d’un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de VENCLYXTO^®, et lors de chaque augmentation de dose.

- Les facteurs de risque de SLT doivent être évalués pour chaque patient et une prophylaxie par hydratation et agents hypo-uricémiants doit être prévue avant l’administration de la première dose de VENCLYXTO^® afin de réduire le risque de SLT.

• Le risque de SLT suit un continuum basé sur de nombreux facteurs, dont les comorbidités, en particulier la diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] < 80 mL/min), et le volume tumoral. La splénomégalie peut accroître globalement le risque de SLT.
• Le risque peut diminuer au fur et à mesure que la masse tumorale diminue avec le traitement par VENCLYXTO^®.

Prévention et surveillance du SLT : Conduite à tenir chez tous les patients

Volume tumoral et surveillance biologique¹

Avant l’instauration du traitement par VENCLYXTO^®

• Evaluer chez tous les patients la masse tumorale incluant un examen radiologique (par exemple tomodensitométrie)
• Considérer toutes les comorbidités et la splénomégalie des patients afin d’adapter au niveau de risque les mesures de prophylaxie et de surveillance, aussi bien dans le cadre d’une prise en charge ambulatoire que d’une hospitalisation.

Définition des volumes tumoraux

* NAL : Nombre absolu de lymphocytes

Avant l’instauration du traitement par VENCLYXTO^® et avant chaque augmentation de dose pendant la phase de titration

Lors des augmentations de dose suivantes

Hydratation et agents hypo-uricemiants¹

2 jours avant la phase de titration et pendant toute la durée de celle-ci, en particulier dans les jours précédant la première dose et à chaque augmentation de dose

2 à 3 jours avant le début du traitement par Venclyxto^®

Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit VENCLYXTO^®.

Conditions de prescription, de délivrance et de remboursement

Liste I​

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.​

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.​

Agréé aux Collectivités​

Inscrit sur la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux.​

Remboursé Sécurité Sociale à 100 % dans le traitement de la LLC :​

• en association avec le rituximab dans l’indication de l’AMM.​
• en association avec l’obinutuzumab en 1ère ligne chez les patients ne présentant pas de délétion 17p ou de mutation TP53 et inéligibles à un traitement à base de fludarabine ainsi que chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53.

Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit VENCLYXTO^®.

Bon usage¹

Contre-indications​

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients​
• Chez les patients atteints de LLC, administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose​
• Chez tous les patients, administration concomitante avec des préparations à base de millepertuis

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi​

Syndrome de lyse tumorale (SLT)​

Un syndrome de lyse tumorale, incluant des évènements d’issue fatale et des insuffisances rénales nécessitant la mise sous dialyse, a été observé chez des patients traités par vénétoclax.​

Le vénétoclax peut provoquer une réduction tumorale rapide et entraîner ainsi un risque de SLT lors de l’instauration et pendant la phase de titration de dose. Des modifications des électrolytes évocatrices d’un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de vénétoclax, et lors de chaque augmentation de dose. Dans le cadre de la surveillance après commercialisation, des cas de SLT, incluant des événements d’issue fatale, ont été rapportés après une dose unique de 20 mg de vénétoclax. Afin de prévenir et réduire le risque de SLT, il convient de suivre les informations concernant l’évaluation du risque, les mesures de prophylaxie, le schéma de titration de dose et de modifications posologiques, la surveillance des valeurs biologiques et les interactions médicamenteuses.​

Le risque de SLT est un continuum basé sur de nombreux facteurs, dont les comorbidités (en particulier la diminution de la fonction rénale), le volume tumoral et la splénomégalie chez les patients atteints de LLC.​
Tous les patients doivent être évalués pour déterminer le risque, et recevoir une prophylaxie appropriée pour un SLT, incluant hydratation et agents hypo-uricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises lorsque le risque global augmente. L’administration doit être interrompue si nécessaire ; à la reprise du traitement par vénétoclax, les recommandations relatives aux modifications posologiques doivent être suivies. Les instructions pour la « Prévention du syndrome de lyse tumorale » doivent être suivies (voir ci-dessous).​

Tenir compte des interactions médicamenteuses pouvant majorer le risque de SLT.

Prévention du syndrome de lyse tumorale (SLT) chez les patients atteints de LLC :

La phase de titration de dose est de 5 semaines. Les facteurs de risque de SLT doivent être évalués pour chaque patient et une prophylaxie par hydratation et agents hypo‑uricémiants doit être prévue avant l’administration de la première dose de vénétoclax afin de réduire le risque de SLT.​

Le risque peut diminuer au fur et à mesure que la masse tumorale diminue avec le traitement par vénétoclax.​
Le Tableau ci‑dessous décrit les mesures de prophylaxie et de surveillance du SLT recommandées lors du traitement par vénétoclax en fonction de la détermination du volume tumoral d’après les données issues des essais cliniques. De plus, toutes les comorbidités des patients doivent être considérées afin d’adapter au niveau de risque les mesures de prophylaxie et de surveillance, aussi bien dans le cadre d’une prise en charge ambulatoire que d’une hospitalisation.​
​
Tableau. Prophylaxie recommandée pour le SLT en fonction du volume tumoral des patients atteints de LLC

NAL = nombre absolu de lymphocytes ;​
ClCr = clairance de la créatinine ;​
GL = ganglion lymphatique.​
^a Demander aux patients de boire la quantité d’eau quotidienne indiquée 2 jours avant la phase de titration et pendant toute la durée de celle‑ci, en particulier dans les jours précédant la première dose et à chaque augmentation de dose. Hydratation par voie intraveineuse pour les patients qui ne tolèrent pas l’hydratation par voie orale.​
^c Évaluer les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine), avec examen des résultats en temps réel.​
^d Lors des augmentations de dose suivantes, surveiller les paramètres biochimiques sanguins à 6-8 heures et à 24 heures pour les patients chez lesquels le risque de SLT subsiste.​

Prévention du syndrome de lyse tumorale (SLT) chez les patients atteints de LAM :​​

• La titration de dose jusqu’à la dose quotidienne du vénétoclax est de 3 jours avec l’azacitidine ou la décitabine.​
• Tous les patients doivent avoir une numération des leucocytes < 25 × 109/l avant l’instauration du traitement par vénétoclax et une cytoréduction peut être nécessaire avant le traitement.​
• Tous les patients doivent être suffisamment hydratés et recevoir des agents hypo-uricémiants avant la première dose de vénétoclax et pendant la phase de titration de dose.​
• Évaluer les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) et corriger les anomalies préexistantes avant l’instauration du traitement par vénétoclax.​
• Surveiller les paramètres biochimiques sanguins pour détecter le SLT avant l’administration de la première dose, 6 à 8 heures après chaque nouvelle dose pendant la phase de titration et 24 heures après atteinte de la dose finale.​
• Pour les patients présentant des facteurs de risque de SLT (par exemple, blastes circulants, forte charge leucémique / envahissement médullaire, taux de lactate déshydrogénase [LDH] élevé avant traitement ou fonction rénale réduite), envisager des mesures supplémentaires, notamment une surveillance accrue des valeurs biologiques et une réduction de la dose initiale du vénétoclax.

Neutropénie et infections​

Chez les patients atteints de LLC, une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez des patients traités par vénétoclax dans les études en association avec le rituximab ou l’obinutuzumab et dans les études en monothérapie.​

Chez les patients atteints de LAM, une neutropénie de grade 3 ou 4 est fréquente avant le début du traitement. Une détérioration du taux de neutrophiles peut être observée avec un traitement par vénétoclax en association avec un agent hypométhylant. La neutropénie peut réapparaître lors des cycles de traitement ultérieurs.​

Surveiller l’hémogramme pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère.​

Des infections graves incluant des cas de septicémie d’issue fatale ont été rapportées. La surveillance de tout signe et symptôme d’infection est nécessaire. Toute suspicion d’infection doit être traitée rapidement, notamment par des antimicrobiens, par une interruption ou une réduction de la dose, et par l’administration de facteurs de croissance (par exemple G-CSF) selon le cas.​

Vaccination

Ne pas administrer des vaccins vivants pendant le traitement par vénétoclax et ce jusqu’à la reconstitution de la population lymphocytaire B.​

Inducteurs du CYP3A​

Eviter l’administration concomitante de vénétoclax avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A. Celle-ci peut entraîner une diminution de l’exposition au vénétoclax et par conséquent un risque de diminution de l’efficacité.​

Femmes en âge de procréer​

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace au cours du traitement par le vénétoclax, et pendant au moins 30 jours après la fin du traitement.​

Grossesse et allaitement​

• L'utilisation de vénétoclax est déconseillée au cours de la grossesse​
• L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par vénétoclax​

Tolérance générale^1​

Résumé du profil de tolérance :​

Le profil global de tolérance de Venclyxto est basé sur les données d’études cliniques de 758 patients atteints de LLC et de 314 patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) tous grades confondus survenant chez les patients ayant reçu du vénétoclax dans les études en association avec l’obinutuzumab ou le rituximab étaient : neutropénie, diarrhée et infection des voies respiratoires supérieures. Dans les études en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquents étaient : neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, diarrhée, nausées, anémie, fatigue et infection des voies respiratoires supérieures.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 2%) chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec l’obinutuzumab ou le rituximab étaient : pneumonie, septicémie, neutropénie fébrile et SLT. Dans les études en monothérapie, les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 2%) étaient : pneumonie et neutropénie fébrile.​

Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%), tous grades confondus, chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec l'azacitidine (VIALE-A) étaient : thrombocytopénie, neutropénie, neutropénie fébrile, nausées, diarrhée, vomissements, anémie, fatigue, pneumonie, hypokaliémie et diminution de l'appétit.​

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥5%) chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec l'azacitidine (VIALE-A) étaient : neutropénie fébrile, pneumonie, septicémie et hémorragie.​

Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%), tous grades confondus, chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec la décitabine (M14-358) étaient : thrombocytopénie, neutropénie fébrile, nausées, hémorragie, pneumonie, diarrhée, fatigue, sensations vertigineuses/syncope, vomissements, neutropénie, hypotension, hypokaliémie, diminution de l'appétit, céphalées, douleur abdominale et anémie.​

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥5%) chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec la décitabine (M14-358) étaient : neutropénie fébrile, pneumonie, bactériémie et septicémie.​

Le taux de mortalité à 30 jours dans l’étude VIALE-A observé avec vénétoclax en association à l’azacitidine était de 7,4% (21/283) et de 6,3% (9/144) dans le bras placebo + azacitidine.​

Le taux de mortalité à 30 jours dans l’étude M14-358 observé avec vénétoclax en association à la décitabine était de 6,5% (2/31).​

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints de LLC traités par vénétoclax​

^aSeule la fréquence la plus élevée observée dans les études est rapportée (sur la base des études CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 et M12-175).​
*Trés fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints de LAM et traités par vénétoclax​

^a Seule la fréquence la plus élevée observée dans les études est rapportée (sur la base des études VIALE‑A et M14‑358).​ ^b Comprend plusieurs termes d’effet indésirable.
​* Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Description de certains effets indésirables​

Syndrome de lyse tumorale​
Le syndrome de lyse tumorale est un risque identifié important au début du traitement par vénétoclax.​

• Leucémie lymphoïde chronique​

Chez 168 patients atteints de LLC commençant le traitement à une dose quotidienne de 20 mg, avec augmentation sur 5 semaines jusqu’à une dose quotidienne de 400 mg dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT a été de 2 %. Tous étaient des SLT biologiques.​

Dans l’étude de phase III, randomisée, en ouvert (MURANO), l’incidence de SLT a été de 3 % (6/194) chez les patients traités par vénétoclax + rituximab. Tous les événements de SLT sont survenus pendant la phase de titration de dose du vénétoclax. Aucun cas de SLT clinique n’a été observé chez les patients ayant suivi le schéma de titration de dose actuel de 5 semaines et les mesures de prophylaxie et de surveillance du SLT.​

Dans l’étude de phase III randomisée, en ouvert (CLL14), l’incidence de SLT a été de 1,4 % (3/212) chez les patients traités par vénétoclax + obinutuzumab.​

Dans le cadre de la surveillance après commercialisation, des cas de SLT, incluant des événements d’issue fatale, ont été rapportés après une dose unique de 20 mg de vénétoclax.​

• Leucémie aiguë myéloïde​

Dans l’étude de phase III randomisée (VIALE‑A) avec le vénétoclax en association avec l’azacitidine, l’incidence du SLT était de 1,1 % (3/283 ; 1 SLT clinique). Tous les cas de SLT ont été rapportés durant la phase de titration de dose.​
Dans l’étude M14‑358, aucun événement de SLT biologique ou clinique n’a été rapporté avec le vénétoclax en association avec la décitabine.​

Neutropénie et infections​
La neutropénie est un risque identifié du traitement par Venclyxto.​

• Leucémie lymphoïde chronique​
  

Dans l’étude CLL14, une neutropénie (tous grades) a été rapportée chez 58 % des patients du bras vénétoclax + obinutuzumab ; 41 % des patients traités par l’association vénétoclax + obinutuzumab ont eu une interruption du traitement et 2 % des patients ont arrêté le vénétoclax en raison d’une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 25 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 28 % des patients. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 6 % des patients, des infections de grade ≥ 3 chez 19 % des patients et des infections graves chez 19 % des patients.​

Dans l’étude MURANO, une neutropénie (tous grades) a été rapportée chez 61 % des patients du bras vénétoclax + rituximab. Quarante-trois pour cent des patients traités par vénétoclax + rituximab ont dû interrompre le traitement et 3 % des patients ont arrêté le vénétoclax en raison d’une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 32 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 26 % des patients. Avec le traitement par vénétoclax + rituximab, une neutropénie fébrile a été rapportée chez 4 % des patients, des infections de grade ≥ 3 chez 18 % et des infections graves chez 21 % des patients.​

• Leucémie aiguë myéloïde​
  

Dans l’étude VIALE‑A, une neutropénie de grade ≥ 3 a été rapportée chez 45 % des patients. Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le bras vénétoclax + azacitidine versus le bras placebo + azacitidine, respectivement : neutropénie fébrile (42 % versus 19 %), infections de grade ≥ 3 (64 % versus 51 %) et infections graves (57 % versus 44 %).​
Dans l’étude M14‑358, une neutropénie a été rapportée chez 35 % (tous grades) et 35 % (grade 3 ou 4) des patients du bras vénétoclax + décitabine.

L’événement suivant est suivi dans le cadre du Plan de Gestion des Risques de VENCLYXTO^® :​

• Risque de SLT chez les patients atteints de LLC​

Des mesures additionnelles de réduction du risque (MARR) ont été mises en oeuvre :​

• Lettre aux professionnels de santé envoyée le 10 juin 2021​
• Carte Patient​
  

Avant de prescrire, vous devez informer vos patients atteints de LLC sur le risque de SLT et leur remettre la Carte Patient. Cette carte vous est remise par les Délégués Médicaux AbbVie et est également disponible sur demande auprès du service d’Information Médicale AbbVie.​

Déclaration des effets indésirables suspectés :

▼ Venclyxto fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.

Déclarez immédiatement tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament à votre Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) ou sur https://signalement.social-sante.gouv.fr