Bu sitenin içeriği Türkiye'deki sağlık mesleği mensuplarına yöneliktir. 

Nüks Eden, Refrakter, Kronik Lenfositik Lösemili Yaşlı Hastalarda Venetoklaks Tedavisinin Etkinlik ve Güvenilirliği

ÖZET:

Bilimsel çalışmalardan farklı olarak gerçek yaşamda Bruton tirozin kinaz inhibitörü ibrutinib ile tedavi edilen yaşlı kronik lenfositik lösemi (KLL) hastalarının, gençlere göre dikkate değer bir şekilde daha fazla toksisite gösterdiği izlenmektedir. Bu durumun B-hücreli lenfoma 2 inhibitörü venetoklaks tedavisi için de geçerli olup olmadığı tam olarak aydınlatılmış değildir. İngiltere Oxford Üniversitesi Hastanesinden Dr. Toby Eyre ve ark., nüks eden, refrakter, çalışma dışı venetoklaks ile tedavi edilen 342 hastayı, ≥75 ve <75 yaş kategorilerine ayırıp karşılaştırarak kapsamlı bir güvenilirlik ve etkinlik analizi gerçekleştirmişlerdir. Bu analizlerinde; çoğunluğu daha önce ibrutinibe maruz kalmış ve bu nedenle daha az terapötik seçeneğe sahip, relaps/refrakter (R/R) KLL olan yaşlı hastalarda venetoklaksın eşit etkinlik ve güvenilirliğe sahip olduğunu ispatlayan Eyre ve ark.nın yaptığı çalışmanın sonuçları, geçtiğimiz yıl British Journal of Haematology (BJH)‘de, “The efficacy and safety of venetoclax therapy in elderly patients with relapsed, refractory chronic lymphocytic leukaemia” başlığı altında yayımlandı (doi: 10.1111/bjh.16271). Burada, bu değerli ve özgün çalışmanın kısa bir özeti ve yorumu aktarılacaktır.

GİRİŞ:

KLL, öncelikli olarak yaşlıların hastalığı olup, ortalama başlangıç yaşı 72 yıl’dır. Birleşik Krallık [United Kingdom (UK)]’ta 2013-2015 yılları arasında yeni tanı konan hastaların %43’ü 75 yaşın üzerindedir.1 Yaşlı hastalar, eşlik eden hastalıklarının toplam yükü nedeni ile çoğu zaman klinik çalışmalarda yeterince yer almazlar. Oysaki daha yüksek advers olay [adverse event (AE)] riski altında olan yaşlı hastalarda yeni ajanların etkinlik ve güvenilirliğini anlamak kilit öneme sahiptir. Dahası, klinik pratikteki bulgular her zaman klinik araştırma sonuçlarıyla paralellik göstermez. Örneğin araştırma raporlarının aksine, büyük retrospektif serilerde, ibrutinib ilişkili AE’lere atfedilebilecek yüksek tedavi bırakma oranları gösterilmiştir.2 Maddocks ve ark., yaşın progresif hastalık [progressive disease (PD)] dışında ibrutinib tedavisinin bırakılması için tek anlamlı bağımsız risk faktörü olduğunu göstermişlerdir (p<0,001).3 Venetoklaks, hiç tedavi görmemiş ve TP53-disrupted hastalık dâhil R/R KLL hastalarında, seçici ve oral olarak kullanılabilen B-hücreli lenfoma 2 [B-cell lymphoma 2 (BCL2)] antiapoptotik proteinin potent, yüksek etkiye sahip inhibitörüdür.4,5 Faz II çalışmalarda etkileyici bir aktivite göstermiş, toplam yanıt oranı [overall response rate (ORR)] B-hücre reseptörü inhibitörü [B-cell receptor inhibitor (BCRi)] almamış olanlarda %80 bulunmuştur.5 Post-BCRi olanlarda da yanıt oranlarının yüksek (%65-67) olduğu saptanmıştır.6,7 Erken-faz çalışmalarının yeni bir havuzlanmış analizinde (n=436) progresyonsuz sağkalım [progression-free survival (PFS)] yaklaşık 30 ay olmuştur.8 Venetoklaks ile tedavi edilen 350 araştırma hastasının havuzlanmış analizlerinde AE oranları [grade (G) 3/4 AE, ciddi AE ve venetoklaks doz azaltılması, ara verilmesi veya kesilmesine neden olan AE dâhil] yaşa göre (<75 veya ≥75 yıl) karşılaştırıldığında herhangi bir farklılık göstermemiştir.9  Yeni yayımlanan büyük, retrospektif, çok-merkezli seride çalışma sonuçları, güven verici bir şekilde benzer etkinlik ve sağkalım oranları göstermiştir.10,11

YÖNTEMLER:

Eyre ve ark.nın BJH’de yayımlanan uluslararası çalışmalarında, klinik araştırmalar dışında kalan venetoklaks ile tedavi edilen 342 hasta, ≥75 yaş ve <75 yaş olarak ayrılarak birbiriyle karşılaştırılmış ve etken madde, etkinlik ve güvenilirlik açısından değerlendirilmiştir. Çalışmada yanıt oranları ve standart sağkalım ölçütleriyle birlikte tümör lizis sendromu (TLS) oranları, hastane başvuruları, doz değişiklikleri ve devam etmeme nedenleri analiz edilmiştir. Çalışmaya, UK ve Amerika Birleşik Devletleri’nde 15 akademik ve 51 toplum merkezinden hastalar dâhil edilmiştir. Çalışmada PFS; venetoklaks başlangıcından PD veya herhangi bir nedenle ölüme kadar olan zaman olarak belirlenmiştir. Toplam sağkalım [overall survival (OS)] ise venetoklaks başlangıcından herhangi bir nedenden ölüme kadar olan zaman olarak tanımlanmıştır. Araştırmacılar, çalışmalarına ait istatistiksel ayrıntıları makalelerinde açıklamışlardır.  

BULGULAR:

·    Çalışmada, monoterapi (%79) veya kombinasyon (%21) şeklinde venetoklaks alan R/R KLL’li 342 hasta değerlendirilmiştir.

·    Toplamda, venetoklaks başlandığı sırada 271 hastanın <75 yaşında, 71 hastanın ise ≥75 yaşında olduğu saptanmış ve hastaların %69’unun erkek olduğu tespit edilmiştir.

·    Hastaların %78’inin daha önceden ibrutinib aldığı,%43’ünde 17p-delesyonu bulunduğu ve %39’unun kompleks karyotipte olduğu (üç veya daha fazla aberasyon) saptanmıştır. Grupların tedavi öncesinde daha önceki tedaviler, daha önceki ibrutinib, TP53/17p aberasyonları, NOTCH1 ve IGVH durumu bakımından iyi dengelenmiş olduğu araştırmacılar tarafından belirtilmiştir.

·    Yaşlı hastaların daha büyük bir oranda venetoklaks monoterapisi almış olduğu (p=0,05) ve ileri Rai evresine sahip oldukları (p=0,03) bildirilmiştir.

·    Tüm hastalarda, TLS risk grupları düşük (%38), orta (%34) ve yüksek (%28) şeklinde izlenmiş olup, yaşa göre aralarında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Bununla birlikte, yaşlı hastaların anlamlı oranda daha düşük kreatinin düzeylerine sahip oldukları belirtilmiştir.

·    Tüm kohortun ortalama takip süresi 11,6 aydır. Yaşa göre ortalama takip süresi <75 yaş için 11,5 ve ≥75 yaş için 12,2 aydır.

·    Yaşları <75 olan hastalar için ORR=%82 [tam yanıt “complete response (CR)”=%32,6], ≥75 yaş hastalar için %81,6 olmuştur (CR=%35,2).

·    Bir yıllık PFS [<75 yaş=%73 (%95 GA=%67-79)’a karşı ≥75 yaş=%79 (%95 GA=%66-87)] veya bir yıllık OS [<75 yaş=%83 (%95 GA=%78-88)’e karşı ≥75 yaş=%77 (%95 GA=%65-86)]’de kohortlar arasında bir fark yoktur.

·    Yaşın ≥75 olması (<75 yaşa karşın), PFS (HR=0,89; %95 GA=0,53-1,52; p=0,67) veya OS (1,25; %95 GA=0,72-2,16; p=0,42)’yi uyarlanmamış analizlerde ve monoya karşı kombinasyon venetoklaks tabanlı tedavi için uyarlamalardan sonra etkilememiştir (PFS: HR=1,0, %95 GA=0,62-1,84, p=0,81; OS: HR=1,26, %95 GA=0,72-2,18, p=0,42).

·    Daha yaşlı hastalar, başlangıç artış fazı esnasına benzer sayıda planlanmış başvuru ve benzer oranda doz azaltılması gerektirmiş, %66’sı 400 mg o.d stabil dozu almışlardır. Güven verici bir şekilde, her ne kadar G≥3 trombositopeni oranları ve G≥3 nötropeni oranları yaşlı hastalarda daha yüksek olsa da (her ikisinde p=0,13) bu durum, açıkça daha yüksek nötropenik enfeksiyon oranlarına neden olmamıştır (%9<75 yıla karşı %4 ≥75 yıl; p=0,51).

·    Toplamda, genç hastaların 18/271 (%6,6)’i toksisite nedeni ile tedaviyi bırakırken, yaşlı hastaların 10/71 (%14)’u bırakmıştır (p=0,07). Tedaviyi bırakmaya yol açan spesifik AE’ler saptanmış olsa da ≥75 yaş kohortunda toksisite nedeni ile tedaviyi bırakan hasta sayısının az olmasından (n=10) dolayı AE’lerin anlamlı bir karşılaştırması yapılamamıştır.

·    Toplamda, genç hastaların 56/271 (%20,7)’sı PD veya Richter’s transformasyonuna bağlı olarak tedaviyi bırakırken, yaşlı hastalarda bu oran 10/71 (%14) olmuştur (p=0,28).

·    Yalnızca kombinasyon şeklinde venetoklaks almakta olan ≥75 yaş üç hasta tedaviye devam etmemiştir, bu nedenle monoterapiye karşı kombinasyon tedavisinde AE karşılaştırması yapılmamıştır.

SONUÇLAR:

Yaşlı hastalarda etkili ve tolere edilebilir bir tedavinin sağlanması KLL topluluğu için bir önceliktir. Eyre ve ark.nın bu büyük uluslararası kohortunda, venetoklaksın, ≥75 yaş olarak tanımlanan “yaşlılarda”, daha genç hastalardakine benzer etkinlik ve güvenilirlik sağladığı ortaya konmuştur. Araştırmacılar, yaş kesim noktasını seçerken, <75 veya ≥75 yaşında olanlarda toksisite profilinde hiçbir anlamlı farklılık gözlenmeyen veya doz modifikasyonu ihtiyacı olmayan venetoklaks ile tedavi edilen klinik araştırma hastalarında yapılmış olan en son toksisite analizleriyle tutarlılık göstermesi amacını göz önüne aldıklarını belirtmişlerdir.9 Çalışmada saptanan AE ve doz modifikasyonu oranları  benzer olmasına rağmen yaşlı hastaların toksisite nedeni ile tedaviyi daha sık kestikleri izlenmiştir. Bu durum, toleransın yaşlı hastalarda daha düşük olabildiği immünokemoterapi ve ibrutinib ile yayımlanan daha önceki raporlarla uyumludur.3, 12 Araştırmacılar, buna dayanarak, yaşlılarda maksimum tolere edilebilecek dozun daha düşük olabileceği iddiasında bulunmuşlardır. Freise ve ark.nın da belirttiği gibi yaşlı hastalarda toksisite olasılığını azaltmak için alternatif doz stratejileri ve daha ileri ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmelidir.13 İbrutinib ve venetoklaks gibi yeni ajanlar relaps durumlarında ön sıralardaki yaşlı KLL ortamına hızla ilerledikçe, bu ajanların ön sıralarda seçimi zorlu ve tartışmalı olacaktır.4,14  Bu analizde ve havuzlanmış araştırma verilerinde saptandığı üzere yaşlı hastalarda venetoklaksın tolerabilite profili cesaret vericidir ve yaşlılarda kullanımı hakkında olumlu bilgilendirme sağlamıştır. Bu çalışma, retrospektif veri bildirimi, kayıp veriler, merkezî patoloji gözden geçirmenin eksikliği veya formalize radyolojik raporlama, CR’nin olduğundan fazla tahmin edilmesi (iwCLL başına) ve prospektif AE raporlama gibi içsel kısıtlamalar içermektedir. Araştırmacılar, makalelerinde bu kısıtlamaların farkında olduklarını dile getirmektedirler. G1/2 AE’lerin kaydedilmemiş olması, düşük dereceli toksisite yükünün doğru bir temsilinin yapılamamasına yol açmıştır. Çalışmaya katılan hastaların %21’i, başlıca bir anti-CD20 monoklonal antikor olmak üzere eşlik eden tedaviler almaktaydılar. Verilen ilave tedavinin toksisiteye katkısının ayrıntılı analizi yapılamamıştır. Veriler, anahtar güvenilirlik ölçütlerinin ayrıntılı bir analizini sağlamakta ve venetoklaksın başka durumda çok az klinik seçeneği olan yaşlı R/R KLL’li hastalarda benzer etkinlik ve güvenilirliğe sahip göründüğünü ortaya koymaktadır. Bu gibi analizler, gelecekte, yaşlılarda tedavi seçenekleri hakkında bilgi sağlayabileceğinden önemli ve değerlidir.


Kısa Ürün Bilgisi için www.abbvie.com.tr adresine başvurunuz.

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız KÜB Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

 

V’NİN GÜCÜ İLE TEDAVİSİZ YAŞAM15-16 

Referanslar:
1
.https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/leukaemia-cll 2. Mato AR, Nabhan C, Thompson MC, Lamanna N, Brander DM, Hill B, et al. Toxicities and out- comes of 616 ibrutinib-treated patients in the united states: a real-world analysis. Haematologica. 2018;103(5):874-9. PMID: 29419429 3. Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, Heerema NA, Zhao W, Abruzzo L, et al. Etiology of ibrutinib therapy discontinuation and outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia. JAMA Oncol. 2015;1(1):80-7. PMID: 26182309 4. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, Fink AM, Tandon M, Dixon M, et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2019;380(23):2225-36. PMID: 31166681 5. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, Coutre S, Seymour JF, Munir T, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016;17(6):768-78. PMID: 27178240 6. Jones JA, Mato AR, Wierda WG, Davids MS, Choi M, Cheson BD, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):65-75. PMID: 29246803 7. Coutre S, Choi M, Furman RR, Eradat H, Heffner L, Jones JA, et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood. 2018;131(15):1704-11. PMID: 29305552 8. Roberts AW, Ma S, Kipps TJ, Coutre SE, Davids MS, Eichhorst B, et al. Efficacy of venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia is influenced by disease and response variables. Blood. 2019;134(2):111-22. PMID: 31023700 9. Davids MS, Hallek M, Wierda W, Roberts AW, Stilgenbauer S, Jones JA, et al. Comprehensive safety analysis of venetoclax monotherapy for patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res. 2018;24(18):4371-9. PMID: 29895707 10. Mato AR, Thompson M, Allan JN, Brander DM, Pagel JM, Ujjani CS, et al. Real world outcomes and management strategies for venetoclax-treated chronic lymphocytic leukemia patients in the United States. Haematologica. 2018;103(9):1511-7. PMID: 29880613 11. Eyre TA, Kirkwood AA, Gohill S, Follows G, Walewska R, Walter H, et al; the UK CLL Forum. Efficacy of venetoclax monotherapy in patients with relapsed chronic lymphocytic leukaemia in the post-BCR inhibitor setting: a UK wide analysis. Br J Haematol. 2019;185(4):656-69. PMID: 30768675 12. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, Zhao W, Booth AM, Ding W, et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379:2517-28. 13. Freise KJ, Shebley M, Salem AH. Quantitative prediction of the effect of CYP3A inhibitors and inducers on venetoclax pharmacokinetics using a physiologically based pharmacokinetic model. J Clin Pharmacol. 2017;57(6):796-804. PMID: 28052338 14. Moreno C, Greil R, Demirkan F, Tedeschi A, Anz B, Larratt L, et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(1):43-56. 15. Kater AP, et al.ASH 2020 Oral presentation 125 16. Al- Sawaf O, et al. Lancet Oncol 2020; 21:1188-1200 (incl. Appendix)