Bu sitenin içeriği Türkiye'deki sağlık mesleği mensuplarına yöneliktir. 

Kronik Lenfositik Lösemide Yeni Nesil Ajanlarla Ardışık ve Kombine Tedaviler

ÖZET:

Bilimsel Kronik lenfositik lösemi (KLL) hastaları için çok uzun yıllar boyunca kemoimmünoterapi standart ilk basamak tedavi seçeneği olmuştur.1,2 Yeni nesil hedeflenmiş ajanların ortaya çıkmasıyla birlikte KLL hastalarının sağkalımları belirgin olarak iyileşmiş, tedavi seçenekleri, özellikle yüksek riskli KLL hastaları için çok çeşitli hâle gelmiştir.3-7 Yakın zamanda yayımlanmış çalışmalarda, standart kemoimmünoterapi yeni nesil ajanlar ile karşılaştırılmış ve bu ajanların daha üstün olduğu çeşitli hasta gruplarında gösterilmiştir.8-10 Öte yandan, yeni nesil ajanların kombinasyon olarak mı yoksa ardışık monoterapiler şeklinde mi kullanılması gerektiğini belirlemek için daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır. Gündemdeki bir diğer konu ise yeni nesil ajanlar ile tedaviye yanıt vermeyen veya tedavi sonrasında nüks gelişen hastaların nasıl yönetileceğidir. Köln Üniversitesinden Fürstenau ve ark., Haematologica dergisinde yayımlanan “Sequential and combination treatments with novel agents in chronic lymphocytic leukemia” adlı derlemelerinde, KLL’nin güncel yönetimi konusunu ele almışlardır (Haematologica 2019 Volume 104(11):2144-54). Derlemede ayrıca zaman sınırlı ve sürekli tedavi kavramlarını tartışan Fürstenau ve ark., hastaların rutin bakımı sırasındaki tedavi kararları açısından bir rehber sunmayı amaçlamışlardır. Burada bu derlemenin geniş bir özeti aktarılacaktır.

KLL’de onaylı hedeflenmiş ajanlar arasında Bruton tirozin kinaz (BTK) inhibitörleri ilk sırada anılabilir. İbrutinib, B-hücre reseptörlerinin aşağı yönlü bir hücre içi proteini olan BTK inhibitörüdür. İbrutinib, RESONATE-2 Literatür Yorum çalışmasının etkileyici sonuçları sonrasında hem daha önce hiç tedavi edilmemiş hem de relaps/refrakter (R/R) KLL hastalarının tedavisi için onaylanmış ve uygulanmıştır.3,11,12 Yapılan pek çok çalışma ile ibrutinibin KLL hasta gruplarının çoğunda ilk basamak tedavideki yeri sağlamlaştırılmış olup, yanıtlar da uzun süreli gibi görünmektedir. Günümüzde ibrutinib, en iyi ve en fazla çalışılmış yeni bir madde olmasına ve tartışmasız etkileyici sonuçlar vermesine rağmen monoterapide sürekli uygulanması bazı sorunlar yaratmaktadır. İbrutinibe bağlı toksisitelerin insidansı ve buna bağlı tedaviyi bırakma oranları açısından, klinik çalışmalar ve sözde gerçek dünya deneyimleri arasında farklılık gözlenmektedir.13-15 Bazı çalışmalarda, atriyal fibrilasyon tedaviyi bırakma nedeni olarak bildirilmiştir. Ahn ve ark.nın retrospektif bir çalışmasında, beş yıllık atriyal fibrilasyon insidansı %21 olarak bildirilmiştir.13 Direnç mutasyonları gelişimi ve ilaç yan etkisi nedeni ile tedaviyi bırakma gibi sık rastlanan zorlukların üstesinden gelebilmek için başka BTK inhibitörleri geliştirilmiştir. Substans ARQ 531 gibi ikinci nesil inhibitörler BTK C481S mutasyonları bağlamında etkinlik vadediyorken, acalabrutinib ve zanubrutinib gibi daha spesifik inhibitörler daha az hedef dışı advers etkiye neden oluyor gibi görünmektedir.16-19 Acalabrutinib (NCT02477696) ve zanubrutinibin (NCT03734016) ibrutinib ile doğrudan randomize karşılaştırması hâlen devam etmektedir.

B-hücreli lenfoma 2 [B-cell lymphoma 2 (BCL2)] inhibitörlerinden venetoklaks, oral kullanılan bir BCL2 inhibitörüdür ve rituksimab ile kombine edilerek R/R KLL hastalarının  tedavisinde kullanılmak üzere yakın zamanda onay almıştır.20 Kombinasyon tedavisi onaylanmadan önce, ibrutinib tedavisi sonrası nüks gelişen hastalarda ve TP53 sapmaları olan hastalarda süresiz monoterapi olarak venetoklaks kullanılıyordu.7 Venetoklaks+rituksimabın ikinci basamak tedavi olarak evrensel onayı sonrası, süresiz venetoklaks monoterapisi yakın bir gelecekte daha az söz konusu olacaktır. Bununla birlikte, venetoklaks monoterapisiyle ilgili olarak uzatılmış takip sürelerine ilişkin veriler değerlidir. Venetoklaksın, çoğunluğu 17p delesyonuna sahip R/R KLL olan 158 hastada değerlendirildiği bir faz II çalışmanın bulguları yakın zamanda yayımlanmıştır.21 Venetoklaks tedavisinin medyan süresi 23,1 ay (aralık 0-44,2 ay), genel yanıt oranı [overall response rate (ORR)] %77 [122/158 hasta; %20 tam remisyon “complete remission (CR)]”, iki yıllık progresyonsuz sağkalım [progression free survival (PFS)] ise %54 olarak bulunmuştur.

MURANO çalışmasında, 389 KLL hastası yer almış ve bendamustin+rituksimab tedavisiyle 24 aylık venetoklaks+ rituksimab tedavisi kıyaslanmıştır. MURANO çalışmasının verilerine dayanarak venetoklaks, nüks KLL’de rituksimab ile kombinasyon şeklinde kullanılmak üzere onaylanmıştır.20 Medyan 23,8 aylık takip süresinde, venetoklaks+rituksimab ile tedavi edilen hastaların PFS süresi, bendamustin+rituksimab ile tedavi edilen hastalara göre açıkça daha üstün bulunmuştur (p<0,0001): tahmini iki yıllık PFS’nin venetoklaks+rituksimab ile tedavi edilen hastalarda %84,9, bendamustin+rituksimab ile tedavi edilenlerde %36,3 olduğu saptanmıştır. Aynı zamanda, venetoklaks+rituksimab tedavisi, bendamustin+rituksimab tedavisine göre anlamlı olarak daha uzun genel sağkalım [overall survival (OS)] [tehlike oranı “hazard ratio (HR)”=0,48; %95 güven aralığı (GA)=0,25-0,90] ve etkileyici ORR ile sonuçlanmıştır (%93,3’e karşılık %67,7; fark=%25,6; %95 GA=%17,9-33,3). Venetoklaks+rituksimab tedavisiyle periferik kanda tespit edilemez MRD oranları daha yüksek olmuştur (dokuz ay sonra %62,4’e karşılık %13,3). Daha da önemlisi, MURANO çalışması, MRD negatif remisyonların çalışma tedavisi sonlandıktan sonra da devam ettiğini göstererek, zaman sınırlı kemoterapisiz bir tedavi rejiminin uygulanabilirliğini ortaya koymuştur.22 Venetoklaks ile erken deneyimler sırasında klinik tümör lizis sendromlarının oluşumu korkunç ve sık karşılaşılan bir olay iken, artırma çizelgesi ve her artırma sonrası ilk 24 saatte tümör lizis parametreleri için tekrarlanan testlerle günümüzde bu sendromların riski başarılı bir şekilde azaltılmıştır.7 Venetoklaks monoterapisinin uygulandığı üç çalışmanın yakın zamanda yapılmış kapsamlı bir analizi, laboratuvar tümör lizis sendromu insidansını %1,4 olarak gösterirken, klinikte hiç tümör lizis sendromu oluşmamıştır.23 En sık gözlenen advers olaylar nötropeni (tüm hastaların %40’ı) ve trombositopeni (%21) gibi hematolojik toksisiteler, ishal (%41) ve bulantı (%39) gibi gastrointestinal bozukluklar ile üst solunum yolu enfeksiyonlarıdır (%25).

Yeni Nesil Ajanların Ardışık Kullanımı

Yeni nesil ajanlarla elde edilen uzun PFS’ye rağmen ilk yeni nesil ajan sonrasında ya hastalık progresyonu ya da toksisiteye bağlı tedaviyi bırakma nedeni ile hastaların çoğu ikinci basamak bir tedaviye ihtiyaç duyabilir. Yeni nesil ajanlar sadece kısa süre önce onay aldıkları için bu ajanların en iyi ne şekilde sıralanacağı ve bu tedaviler sonrası nüks gösteren hastaların nasıl tedavi edileceğiyle ilgili kanıtlar yetersizdir. Mevcut veriler çoğunlukla retrospektif kohort çalışmalara ve kayıt verilerine dayanmaktadır.23-25

Mato ve ark., ibrutinib veya venetoklaks ile tedavi edilen geniş bir hasta kohortunda tedavi sıralamasını sistematik şekilde değerlendirmişlerdir.26 İlk kinaz inhibitörü olarak verilen ibrutinib, idelalisibe göre daha iyi sonuçlar ortaya çıkarmış, ibrutinibin başarısız olduğu durumlarda ise idelalisib ve kemoimmünoterapiye kıyasla venetoklaks ile daha iyi bir sağkalım sağlanmıştır. Bu durum, Jones ve ark. tarafından kinaz inhibitörüyle başarısız bir tedavi sonrası venetoklaks verilen 127 hastayı kapsayan incelemede de doğrulanmıştır; ibrutinib sonrası venetoklaks tedavisi ile medyan PFS 24,7 ay olup, idelalisib ile başarısız tedavi sonrası venetoklaks ile tahmini bir yıllık PFS %79 olarak bulunmuştur.27 Venetoklaks tedavisinin başarısız olduğu hastalar henüz geniş ölçüde incelenmemiştir. MURANO çalışmasında progresyon gösteren ve sonrasında ibrutinib ile tedavi edilen hastaların ilk verileri, bu kinaz inhibitörünün venetoklaks sonrası başarılı bir şekilde kullanılabileceğini göstermektedir.28 Ayrıca alternatif kinaz inhibitörleri, ibrutinib veya idelalisib tedavisine intolerans gösteren hastalarda araştırılmıştır.29,30 Optimum bir sıralama stratejisi ortaya koymak için uzun takip süreli prospektif klinik çalışmalara acil ihtiyaç vardır. Bununla birlikte, mevcut kısıtlı verilere dayanarak tedavinin sırası hakkında bazı kararlar alınabilir. Venetoklaks içeren rejimler başarısız ibrutinib tedavisi sonrasında üstün gibi görünüyorken, venetoklaks sonrası en iyi seçenek ibrutinib gibi görünmektedir.26-32

İdelalisib tedavisinin başarısız olduğu hastalar, ibrutinib veya venetoklaks ile benzer şekilde tedavi edilebilirler. Eğer ibrutinib tedavisi toksisite nedeni ile kesilmişse uygun olduğunda acalabrutinib gibi alternatif bir BTK inhibitörüne geçiş düşünülebilir. Ancak, tedavi sıralamasına karar verirken diğer faktörler de dikkate alınmak zorundadır. Bu faktörler arasında genetik risk profili, yandaş spesifik hastalıklar ve ilaçlar olduğu kadar, beklenen hasta uyumu ve hastanın kişisel tedavi seçimi de yer almaktadır. Şekil 1 ve Şekil 2’de, mevcut kanıtlara ve ilaçların mevcut onay durumlarına dayanarak önerilen tedavi algoritması görülmektedir. 

 

Şekil 1. Klinik pratikte onay almış seçenekler kullanılarak ilk basamak tedavi için önerilen algoritma.

y: Yıl; R: Rituksimab; FCR: Fludarabin, siklofosfamid, rituksimab; BR: Bendamustin, rituksimab; Clb-G: Klorambusil, obinutuzumab. 

 

Şekil 2. İlk basamak tedaviye göre önerilen tedavi sıralaması; onay almış seçenekler 

KT: Kemoterapi; KIT: Kemoimmünoterapi; y: Yıl; M: Mutasyona uğramış; um: Mutasyona uğramamış; R: Rituksimab; BTKi: Bruton tirozin kinaz inhibitörü.

Tekli ajanların optimum sıralaması, her bir yeni maddeyle uzun süreli remisyona neden olmakta, diğer etkili maddelerse bir sonraki basamak tedavisi için saklanmaktadır. Ancak, gerçekte durum her zaman böyle değildir. Süresiz monoterapinin bir diğer önemli çekincesi finansal yüküdür, çünkü KLL tedavisinde kullanılmak üzere onay almış bütün yeni nesil ajanlar, kemoimmünoterapi gibi mevcut tedavi seçeneklerine kıyasla oldukça maliyetlidir.33 Dahası, kinaz inhibitörleriyle monoterapi, yakın zamanda tanımlanan çeşitli adaptasyon mekanizmaları nedeni ile nadiren tam ve derin bir remisyonla sonuçlanmaktadır.34 Bu nedenlerle, sınırlı sürelerine rağmen derin ve uzun süreli remisyonlarla sonuçlanacak zaman sınırlı kombinasyon tedavilerinin tasarlanması için girişimlerde bulunulmuştur. Bu kriterleri karşılayan ve olumlu güvenlik profili gösteren, onay almış tek tedavi kavramı 24 aylık sabit süreli venetoklaks ve rituksimab kombinasyonuyla 12 aylık sabit süreli venetoklaks ve obinutuzumab kombinasyonudur.20 

Kombinasyonlar

Yeni nesil ajanlar+anti-CD20 antikorları: Venetoklaksa rituksimab eklenmesi, R/R KLL hastalarında benzeri görülmemiş MRD negatif yanıt oranlarıyla sonuçlanmış ve R/R durumu için geniş çaplı onay almasına yol açmıştır.20 Bendamustin+rituksimabın 24 aylık venetoklaks+rituksimab tedavisiyle karşılaştırıldığı önemli MURANO çalışmasında, ikinci kombinasyonla tedavi edilen hastaların %64’ünde, tedavinin 24 ayından sonra hiç tespit edilebilir. MRD bulunmamış ve bu durum, hastaların çoğunluğunda yaklaşık 10 aylık medyan takip süresinde de devam etmiştir.22 Bu çalışma, KLL’de kemoterapisiz, zaman sınırlı bir tedavi rejimi belirlemek açısından ilk çalışmadır.

YORUM

İbrutinib monoterapisi, çeşitli KLL hasta gruplarında benzersiz bir PFS ve OS ile sonuçlanmıştır.3,9,10,11,12 Mevcut kanıtlar, ibrutinib sonrası nüks gösteren hastaların sayısının giderek artmasından dolayı yeni nesil ajanların optimum sıralamasının toplamda olumlu bir güvenlik profiliyle birlikte uzun PFS ve OS’ye neden olacağını göstermektedir.26,27,35 Venetoklaks tedavisinin takip ettiği ilk ibrutinib tedavisiyle PFS açısından çıta yükselmiştir. Ancak, sürekli monoterapinin bazı çekinceleri de bulunmaktadır; dirençli mutasyonların gelişimi, artmış finansal yük, kümülatif toksisiteler ve uzun dönem uyum sorunları bunlar arasında sayılabilir.14,15,23,25,31-34 Bu faktörler, derin ve sürekli remisyona sebep olan ve ideal olarak uzun tedavisiz aralar içeren zaman sınırlı tedavi kavramlarının daha fazla geliştirilmesi ihtiyacını vurgulamaktadır. Venetoklaks+rituksimab kombinasyonunun R/R KLL hastalarında yaygın olarak onay almasıyla birlikte kemoterapisiz, sabit zamanlı ilk tedavi rejimi klinik pratikte kullanılmaya başlanmıştır.
Çok önemli olan “Elde edilen remisyonlar, kombinasyon tedavisi sonlandıktan sonra ne kadar sürmektedir?” sorusu, yakın zamanda yayımlanmış iki uzun dönem takip çalışması tarafından kısmen yanıtlanmıştır. MURANO çalışmasında, MRD negatif remisyonların büyük bir bölümü, çalışma tedavisi sonlandıktan sonra medyan 9,9 aylık takip süresince devam etmiştir.22 Ayrıca Cramer ve ark., venetoklaks+ obinutuzumab veya ibrutinib+obinutuzumab ile zaman sınırlı tedavi sonrasında tespit edilemez MRD durumuna ulaşan 17 yüksek riskli KLL hastasının (17p deletion/TP53 mutation) 13’ünde, çalışma tedavisi sonlandıktan medyan 16 ay sonra da remisyonun devam ettiğini belgelemişlerdir.36
Hasta perspektifinden bu tedavisiz dönemler kesinlikle arzu edilirken, bunların KLL’nin klonal evrimi üzerindeki etkileri büyük ölçüde bilinememektedir. İbrutinib ve venetoklaks tedavisinin kısa süreli kullanımının, ilaca spesifik direnç mutasyonu açısından daha düşük bir insidansla ilişkili olabileceği yine de akla yatkındır, çünkü bunların çoğu monoterapi süresince daha sonra ortaya çıkıyor gibi görünmektedir.13,14,24,25,32,37,38 Direnç mutasyonlarının olmaması ve tedavisiz aralar, hastaların aynı kombinasyon tedavisini muhtemelen öncekiyle benzer etkinlikle yeniden kullanmasına olanak sağlamaktadır.


Kısa Ürün Bilgisi için www.abbvie.com.tr adresine başvurunuz.

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız KÜB Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

 

V’NİN GÜCÜ İLE TEDAVİSİZ YAŞAM2-3

Referans:
1.
 Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, Busch R, Kovacs G, Maurer C, et al; international group of investigators; German CLL Study Group (GCLLSG). First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):928-42. PMID: 27216274 2. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al; International Group of Investigators; German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74. PMID: 20888994 3. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, Robak T, Owen C, Ghia P, et al; RESONATE-2 Investigators. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-37. PMID: 26639149 4. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007. 5. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745-60. PMID: 29540348 6. Hallek M, Shanafelt TD, Eichhorst B. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet. 2018;391(10129):1524-37. PMID: 29477250 7. Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, Kahl BS, Puvvada SD, Gerecitano JF, et al. Targeting BCL2 with venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):311-22. PMID: 26639348 8. Moreno C, Greil R, Demirkan F, Tedeschi A, Anz B, Larratt L, et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(1):43-56. PMID: 30522969 9. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, Hanson CA, O'Brien S, Barrientos J, et al. Ibrutinibrituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2019;381(5):432-43. PMID: 31365801 10. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, Zhao W, Booth AM, Ding W, et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517-28. PMID: 30501481 11. Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, et al; RESONATE Investigators. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213-23. PMID: 24881631 12. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(1):32-42. PMID: 23782158 13. Ahn IE, Farooqui MZH, Tian X, Valdez J, Sun C, Soto S, et al. Depth and durability of response to ibrutinib in CLL: 5-year follow-up of a phase 2 study. Blood. 2018;131(21):2357-66. PMID: 29483101 14. Quinquenel A, Fornecker LM, Letestu R, Fleury C, Ysebaert L, Dilhuydy MS, et al. High prevalence of BTK mutations on ibrutinib therapy after 3 years of treatment in a real-life cohort of CLL patients: a study from the French Innovative Leukemia Organization (FILO) Group. Blood. 2018;132(Suppl 1):584. 15. Mato AR, Nabhan C, Thompson MC, Lamanna N, Brander DM, Hill B, et al. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinibtreated patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica. 2018;103(5):874-9. PMID: 29419429 16. Byrd JC, Harrington B, O'Brien S, Jones JA, Schuh A, Devereux S, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2016;374(4):323-32. PMID: 26641137 17. Tam C, Trotman J, Simpson D, Ritchie D, Verner E, Ratnasingam S,et al. Pooled analysis of safety data from zanubrutinib (BGB-3111) monotherapy studies in hematologic malignancies. PF445. EHA Annual Meeting. 2018;214907. 18. Byrd JC, Smith S, Wagner-Johnston N, Sharman J, Chen AI, Advani R, et al. First-inhuman phase 1 study of the BTK inhibitor GDC-0853 in relapsed or refractory B-cell NHL and CLL. Oncotarget. 2018;9(16):13023-35. 19. Reiff SD, Mantel R, Smith LL, Greene JT, Muhowski EM, Fabian CA, et al. The BTK inhibitor ARQ 531 targets ibrutinib-resistant CLL and Richter transformation. Cancer Discov. 2018;8(10):1300-15. PMID: 30093506 20. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, Hillmen P, D'Rozario J, Assouline S, et al. Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2018;378(12):1107-20. PMID: 29562156 21. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, Hillmen P, Seymour JF, Coutre S, et al. Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: results from the full population of a phase II pivotal trial. J Clin Oncol. 2018;36(19):1973-80. PMID: 29715056 22. Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, Eichhorst B, Langerak AW, Owen C, et al. Fixed duration of venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival: post-treatment follow-up of the MURANO phase III study. J Clin Oncol. 2019;37(4):269-77. PMID: 30523712 23. Davids MS, Hallek M, Wierda W, Roberts AW, Stilgenbauer S, Jones JA, et al. Comprehensive safety analysis of venetoclax monotherapy for patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res. 2018;24(18):4371-9. PMID: 29895707 24. Blombery P, Anderson MA, Gong JN, Thijssen R, Birkinshaw RW, Thompson ER, et al. Acquisition of the recurrent Gly101Val mutation in BCL2 confers resistance to venetoclax in patients with progressive chronic lymphocytic leukemia. Cancer Discov. 2019;9(3):342-53. PMID: 30514704 25. Herling CD, Abedpour N, Weiss J, Schmitt A, Jachimowicz RD, Merkel O, et al. Clonal dynamics towards the development of venetoclax resistance in chronic lymphocytic leukemia. Nat Commun. 2018;9(1):727. PMID: 29463802 26. Mato AR, Hill BT, Lamanna N, Barr PM, Ujjani CS, Brander DM, et al. Optimal sequencing of ibrutinib, idelalisib, and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia: results from a multicenter study of 683 patients. Ann Oncol. 2017;28(5):1050-6. PMID: 28453705 27. Jones JA, Mato AR, Wierda WG, Davids MS, Choi M, Cheson BD, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):65-75. PMID: 29246803 28. Greil R, Fraser G, Leber B, Marks R, Quaresmini G, Middeke JM, et al. Efficacy and safety of ibrutinib (IBR) after venetoclax (VEN) treatment in IBR-naïve patients with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL): follow-up of patients from the MURANO study. Blood. 2018;132(Suppl 1):5548. 29. Awan FT, Schuh A, Brown JR, Furman RR, Pagel JM, Hillmen P, et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with ibrutinib intolerance: results from the phase 1/2 ACE-CL001 clinical study. Blood. 2016;128(22):638. 30. Mato AR, Schuster SJ, Lamanna N, Flinn I, Barrientos JC, Kambhampati S, et al. A phase 2 study to assess the safety and efficacy of umbralisib (TGR-1202) in pts with CLL who are intolerant to prior BTK or PI3Kd inhibitor therapy. J Clin Oncol. 2018;36(15 Suppl):7530. 31. Barr PM, Brown JR, Hillmen P, O'Brien S, Barrientos JC, Reddy NM, et al. Impact of ibrutinib dose adherence on therapeutic efficacy in patients with previously treated CLL/SLL. Blood. 2017;219(19):2612-5. PMID: 28373262 32. Woyach JA, Ruppert AS, Guinn D, Lehman A, Blachly JS, Lozanski A, et al. BTK C481S-mediated resistance to ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(13):1437-43. PMID: 28418267 33. Chen Q, Jain N, Ayer T, Wierda WG, Flowers CR, O'Brien SM, et al. Economic burden of chronic lymphocytic leukemia in the era of oral targeted therapies in the United States. J Clin Oncol. 2017;35(2):166-74. PMID: 27870563 34. Spina V, Forestieri G, Zucchetto A, Bruscaggin A, Bittolo T, di Bergam LT, et al. Mechanisms of adaptation to ibrutinib in high risk chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2018;132(Suppl 1):585. 35. Mato AR, Thompson M, Allan JN, Brander DM, Pagel JM, Ujjani CS, et al. Realworld outcomes and management strategies for venetoclax-treated chronic lymphocytic leukemia patients in the United States. Haematologica. 2018;103(9):1511-7. PMID: 29880613 36. Cramer P, von Tresckow J, Bahlo J, Robrecht S, Tausch E, Fürstenau M, et al. Durable remissions after discontinuation of combined targeted treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) harbouring a high-risk genetic lesion (del(17p)/TP53 mutation). Blood. 2018;132(Suppl 1):694. 37. Kadri S, Lee J, Fitzpatrick C, Galanina N, Sukhanova M, Venkataraman G, et al. Clonal evolution underlying leukemia progression and Richter transformation in patients with ibrutinib-relapsed CLL. Blood Adv. 2017;1(12):715-27. PMID: 29296715 38. Landau DA, Sun C, Rosebrock D, Herman SEM, Fein J, Sivina M, et al. The evolutionary landscape of chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib targeted therapy. Nat Commun. 2017;8(1):2185. PMID: 29259203 39. Kater AP, et al.ASH 2020 Oral presentation 125 40. Al- Sawaf O, et al. Lancet Oncol 2020; 21:1188-1200 (incl. Appendix)