LA TERAPIA DELLA LLC
Nella maggior parte dei casi la LLC resta una malattia incurabile. L’obiettivo della terapia è quello di migliorare la qualità di vita e prolungare la sopravvivenza. La sopravvivenza dipende solitamente dagli effetti della terapia e dalla sequenza di trattamento somministrata durante il decorso della malattia.1
CHEMIOTERAPIA/CHEMIOIMMUNOTERAPIA
Il trattamento della LLC si è modificato in modo importante negli ultimi anni.2 La terapia standard in precedenza era basata su agenti chemioterapici in monoterapia 3 o in combinazione con anticorpi monoclonali anti-CD20.2
La chemioimmunoterapia ha ancora un ruolo importante nel trattamento della LLC, ma i più recenti studi di Fase III che hanno confrontato questi regimi con le nuove terapie target stanno indirizzando verso uno shift dello standard di cura verso queste nuove opzioni terapeutiche.4
Dati a lungo termine hanno mostrato che pazienti fit con mutazione IGHV possono raggiungere un controllo della malattia a lungo termine e una sopravvivenza prolungata con questi regimi. Per cui è importante la valutazione dello status mutazionale prima di iniziare la terapia di prima linea.4
Anticorpi monoclonali
- Anti-CD20. La proteina CD20 è espressa sulla superficie della maggior parte delle cellule B trasformate e l’introduzione del primo anticorpo monoclonale anti-CD20 nel 1998 ha migliorato il trattamento dei linfomi non-Hodgkin CD20 positivi, compresa la LLC.3
- Anti-CD52. Un altro anticorpo monoclonale efficace verso la LLC è un inibitore dell’antigene CD52. La monoterapia con questo farmaco si è rivelata efficace in pazienti con malattia avanzata, già trattati con agenti alchilanti a cui non hanno risposto o con ricaduta. Questa terapia è utile nei pazienti che presentano marker alto rischio genetico, come le delezioni del cromosoma 11 (11q) o del cromosoma 17 (17p) e mutazioni del gene TP53.3
TARGET THERAPY
Le terapie bersaglio rappresentano una nuova e potente strategia contro la LLC3 e hanno rivoluzionato la terapia di prima linea di questa malattia.2-4
Queste terapie prevedono l’utilizzo di anticorpi monoclonali che agiscono sul signaling del B cell receptor (BCR) che rappresenta la principale via del segnale a supporto della sopravvivenza delle cellule trasformate.3
Le principali classi di farmaci sono:3
- Inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTKi). Questi farmaci sono spesso raccomandati in prima linea nei pazienti con malattia sintomatica che necessitano di terapia, sulla base di studi di confronto con la terapia standard.2
- Inibitori della fosfatidil-inositolo 3-chinasi (PI3Ki). Rappresentano un’alternativa terapeutica ai BTKi nel trattamento della LLC recidivata/refrattaria, in combinazione con gli anti-CD20. Possono avere un ruolo nei pazienti con cariotipi complessi, con alto rischio di progressione e/o trasformazione se in trattamento con altre terapie o in pazienti anziani che non tollerano bene i BTK inibitori.2
- Inibitori di BCL-2 (BCL2i). Questi farmaci sono utilizzati anche in prima linea, in combinazione con un anti-CD20, in pazienti unfit o anziani sulla base di studi di fase III.2 I BCL2i sono anche una delle migliori alternative nei pazienti malattia recidivata/refrattaria e con alto rischio di aberrazioni genomiche.2
- Inibitori di BAK. Anche i BAK inibitori hanno mostrato un potenziale nel contrastare il microambiente che supporta la proliferazione del linfoma.3
TERAPIE DI COMBINAZIONE
Grazie al successo della terapia con i BTKi oggi si sta valutando la possibilità di usare questi agenti in combinazione in modo da indurre una remissione più profonda e permettere periodi di interruzione della terapia più estesi. Al momento, i dati clinici a disposizione sulle terapie di combinazione sono promettenti, ma data la mancanza di follow-up a lungo termine questa strategia per ora viene utilizzata unicamente all’interno dei trial clinici.4
Anche i BCL2i hanno dimostrato efficacia in terapia di combinazione in diversi trial clinici. In particolare, sono stati studiati in combinazione a: analoghi purinici + ciclofosfamide, anti-CD20 e BTKi. Oggi la combinazione BCL2i + anti-CD20 è un’opzione terapeutica approvata.3
BCR: recettore delle cellule B; BTKi: inibitori della tirosin-chinasi di Bruton; IGHV: gene della regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline; LLC: leucemia linfatica cronica; PI3Ki: inibitori della fosfatidil-inositolo 3-chinasi; TP53: proteina tumorale 53.
Bibliografia
- Eichhorst B, et al. Ann Oncol. 2021;32(1):23-33.
- Delgado J, et al. Haematologica. 2020;105(9):2205-2217.
- Hallek M. Am J Hematol. 2019;94(11):1266-1287.
- Awan FT, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020;40:1-10.
IT-ONC-210007