SCREENING – RACCOMANDAZIONI¹

• Lo screening di routine per la LLC NON è raccomandato sia nella popolazione generale sia nei familiari dei pazienti con LLC [V, E].

DIAGNOSI – RACCOMANDAZIONI¹

• La diagnosi è solitamente possibile con l’utilizzo di immuno-fenotipizzazione solo su preparati di sangue periferico [III, A].
• La biopsia linfonodale e/o midollare può risultare utile se l’immuno-fenotipizzazione non è conclusiva per la diagnosi di LLC [IV, A].

STADIAZIONE E VALUTAZIONE DEI RISCHIO – ESAMI RACCOMANDATI¹

I tempi di sopravvivenza globale descritti originariamente sono stati eliminati perché sono cambiati nell’arco degli ultimi 30 anni e non riflettono l’impatto dei nuovi trattamenti.
^a il Sistema di Binet tiene in considerazione cinque potenziali siti coinvolti: cervicale, ascellare, linfoadenopatia inguinale (sia unilaterale che bilaterale), milza e fegato. La valutazione del coinvolgimento è basata unicamente sull’esame obiettivo e non tiene in considerazione i risultati degli studi di imaging finalizzati alla stadiazione.

Tab. 1, ref. 1

Stadio precoce, asintomatico¹

• Determinato con il sistema di stadiazione Rai o Binet senza necessità di ulteriore valutazione dei rischi.
• Esami raccomandati dopo il 1° anno - visita ogni 3-12 mesi (a seconda del carico e della dinamica della malattia):
  • Esami anamnestici e fisici con attenta palpazione di tutte le aree linfonodali, milza e fegato
  • Conta completa delle cellule ematiche e conta differenziale

Stadio avanzato, sintomatico

Prima del trattamento sono raccomandati i seguenti esami:¹

• Anamnesi ed esame obiettivo inclusa prudente palpazione di tutte le aree linfonodali, milza e fegato
• Conta cellulare ematica completa e conta differenziale
• Analisi sierica che comprenda lattato deidrogenati (LDH), bilirubina, inmmunoglobuline sieriche, test dell’antiglobulina diretta (DAT) e aptoglobina. Inoltre, la funzionalità renale ed epatica dovrebbe essere valutata prima di iniziare la terapia sistemica
• La storia pregressa e lo status di infezione significativa (ad es. HCV, HBV, citomegalovirus, HIV) dovrebbero essere valutate per prevenire la riattivazione virale • FISH per la ricerca di delezioni del cromosoma 17 [del(17p)] che influenzi l’espressione della TP53 e, in assenza di del(17p), sequenziamento di TP53 per la rilevazione di mutazioni del gene TP53 (almeno esoni 4-19, esoni 2-11 sono raccomandate) [III, A]. In futuro le tecniche basate su array potranno essere usate in alternativa alla FISH. Dato che le lesioni genetiche possono evolvere durante la malattia, tali analisi dovrebbero essere effettuate in tempi ravvicinati (ad esempio entro 6 mesi) all’inizio della terapia 
• Analisi molecolare per il rilevamento dello status mutazionale del gene IGHV (vedi sezione “Valutazione medicina personalizzata”)
• Imaging toracico

ESAMI RACCOMANDATI¹

^a Unicamente le il paziente necessita di valutazione dello scopre prognostico
^b Unicamente se è presente l’indicazione clinica
^c Unicamente per la conferma di remissione complete o all’interno di studi clinici
^d Unicamente all’interno di studi clinici, in pazienti con sintomi clinici e prima di qualunque trattamento comprendente venetoclax.

Tab. 2, ref. 1

VALUTAZIONI DI MEDICINA PERSONALIZZATA¹

Tab. 3, ref. 1

GRUPPI PROGNOSTICI¹

• Basso rischio. Pazienti da non trattare per prognosi favorevole, in assenza di terapia
• Rischio intermedio e intermedio/alto. Pazienti con esito ragionevolmente buono a seguito della chemio-immunoterapia, in particolare in caso di indisponibilità di trattamenti in prima linea
• Rischio molto alto. Pazienti che dovrebbero essere trattati con terapie mirate, di prima linea, in quanto la chemioterapia risulta inefficace

• I sistemi di stadiazione Binet e Rai, per sintomi clinici, risultano rilevanti per l’indicazione al trattamento [III, A]
• Le mutazioni del(17p) e TP53 e lo stato IGHV sono rilevanti per la scelta terapeutica e devono essere valutati prima del trattamento [III, A]
• La valutazione di routine delle mutazioni del(17p) e TP53 e dello stato IGHV, in stadio precoce e asintomatico, NON è raccomandata [V, D]
• La diagnostica per immagini di routine, durante il periodo di watch-and-wait, NON è raccomandata a meno che non vi siano sintomi clinici [V, E] R

GESTIONE DELLA MALATTIA INIZIALE¹

Binet stadio A e B senza malattia attiva Rai 0, I e II senza malattia attiva

• Studi precedenti hanno dimostrato che il trattamento precoce con terapie chemioterapiche NON si traduce in un vantaggio di sopravvivenza nei pazienti con LLC in fase iniziale
• Non sono ancora disponibili dati relativi a studi clinici che valutano il trattamento precoce con nuovi farmaci
• La conta delle cellule ematiche e gli esami clinici dovrebbero essere effettuati ogni 3 mesi, per il 1° anno, e successivamente ogni 3-12 mesi

Raccomandazione¹

L’approccio standard, nei pazienti con malattia iniziale asintomatica, è la strategia di watch-and-wait [I, A]

GESTIONE DELLA MALATTIA AVANZATA¹

Binet stadio A e B con malattia attiva o Binet C Rai 0, II con malattia attiva o Rai III-IV Malattia attiva (almeno 1 dei seguenti parametri devono essere presenti)¹

• Insufficienza midollare progressiva (sviluppo o il peggioramento dell’anemia e/o trombocitopenia)
• Splenomegalia massiva (>6 cm al di sotto dell’arcata costale sinistra) o progressiva o sintomatica
• Linfoadenopatia massiva (>10 cm nel diametro più lungo) o progressiva o sintomatica
• Linfocitosi progressiva con un incremento del 50% in 2 mesi, o tempo di tempo di raddoppiamento linfocitario <6 mesi
• Complicanze autoimmuni, compresa l’anemia o la trombocitopenia scarsamente reattiva ai corticosteroidi
• Coinvolgimento extra-linfonodale sintomatico o funzionale (es. pelle, reni, polmoni, colonna vertebrale)
• Sintomi sistemici: perdita di peso involontaria ≥10% nei 6 mesi precedenti; fatigue significativa (*ECOG PS ≤2; non in grado di lavorare o di eseguire attività usuali); febbre ≥38,0 °C per ≥2 settimane senza evidenze di infezione; sudorazione notturna per ≥1 mese senza prove di infezione.

CIT: chemioimmunoterapia; CMV: citomegalovirus; CR: remissione completa; CT: tomografia computerizzata; DAT: antiglobulina diretta; del: delezione; ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; Hb: emoglobina; GoR: grado di raccomandazione; HBV: virus dell’epatite B; HCV: virus dell’epatite C; HIV: virus dell’immunodeficienza umana; IGHV: gene della regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline; LLC: leucemia linfatica cronica; LoE: livello di evidenza; NGS: next-generation sequencing; RM: risonanza magnetica; TP53: proteina tumorale 53.