LA DIAGNOSI DELLA LLC
CRITERI DIAGNOSTICI
Nella maggioranza dei casi la LLC viene diagnosticata mediante conta delle cellule ematiche, conta differenziale, analisi dello striscio di sangue periferico e immuno-fenotipizzazione.1
La diagnosi di LLC è definita in base ai seguenti criteri:2
- Presenza di linfociti B monoclonali nel sangue periferico con concentrazione ≥5 x 109/L. La clonalità dei linfociti B circolanti deve essere confermata dall’associazione a restrizione delle catene leggere valutata mediante citometria di flusso.2
- Le cellule leucemiche riscontrate nello striscio ematico sono tipicamente piccole, hanno l’aspetto di linfociti maturi con un ristretto contorno costituito dal citoplasma e un nucleo denso in cui non si riescono a distinguere i nucleoli e che presenta una cromatina parzialmente aggregata.2
- Si possono osservare anche grandi linfociti atipici o pro-linfociti, ma non devono eccedere del 55%.2 Una percentuale maggiore di pro-linfociti farebbe propendere per una diagnosi di leucemia prolinfocitica (PLL a cellule B).1 Un’ulteriore caratteristica di queste cellule è la presenza di ombreggiature a livello nucleare, dette ombre di Gumprecht che indicano residui di degradazione cellulare.1
STADIAZIONE
Oggi sono in uso due metodi di stadiazione ampiamente accettati: la stadiazione di Rai e la stadiazione di Binet. Entrambi i metodi identificano tre maggiori gruppi prognostici con outcome clinici discreti. Sono due sistemi semplici, economici, basati sull’esame obiettivo e sui test di laboratorio. Non necessitano di valutazione ecografica, tomografia computerizzata e risonanza magnetica.1
Stadiazione di Rai
La stadiazione di Rai è stata recentemente modificata per ridurre il numero dei gruppi prognostici da 5 a 3 e definisce questi livelli di rischio:1
- Rischio basso: pazienti che presentano linfocitosi con cellule leucemiche a livello ematico e/o midollare (cellule linfoidi >30%) (ex stadio Rai=0)
- Rischio intermedio: pazienti che presentano linfocitosi, ingrossamento dei linfonodi in ogni sito e splenomegalia e/o epatomegalia (con linfonodi palpabili o meno) (ex stadio Rai=I o II)
- Rischio elevato: pazienti che presentano anemia correlata alla malattia definita da livelli di emoglobina (Hb) < 11 g/dL (ex stadio Rai=III) o trombocitopenia definita come conta piastrinica < a 100 × 109/L (ex stadio Rai=IV)
Stadiazione di Binet
La stadiazione di Binet è basata sul numero di aree coinvolte definite come presenza di linfonodi ingrossati con diametro superiore a 1 cm o organomegalia e in presenza di anemia o trombocitopenia.1
Le aree coinvolte considerate sono:1
- Testa e collo, compreso l’anello di Waldeyer che conta come 1 area, anche se presenta un gruppo o più di un linfonodo ingrossato
- Ascella, con coinvolgimento di entrambe le ascelle che contano come 1 area
- Inguine, compresa la superficie femorale, si intende coinvolgimento di entrambi gli inguini che contano come 1 area
- Fegato palpabile, ingrossato clinicamente.
La stadiazione di Binet definisce:1
- Stadio A: Hb ≥10 g/dL e conta piastrinica ≥100 × 109/L e presenza di entrambi
- Stadio B: Hb ≥10 g/dL e conta piastrinica ≥100 × 109/L e organomegalia maggiore di quanto definite per lo stadio A (tre o più aree di ingrossamento linfonodale o di organo)
- Stadio C: Hb < 10 g/dL e/o conta piastrinica < 100 × 109/L
VALUTAZIONE DEL RISCHIO
Al fine di ridurre l’eccesso e la ridondanza delle informazioni prognostiche sono stati elaborati degli score che misurano pochi parametri prognostici essenziali e clinicamente rilevanti. Tali score combinano informazioni di natura clinica, biologica e genetica.1
Al momento, lo score maggiormente rilevante dal punto di vista prognostico è il CLL International Prognostic Index (CLL-IPI) che include cinque fattori prognostici:1
- Delezione e/o mutazione del gene TP53 (anche detta disfunzione TP53),
- Status mutazionale IGHV, β2-microglobulina sierica,
- Stadio clinico
- Età
Il CLL-IPI individua quattro gruppi con diversa sopravvivenza globale a 5 anni (Tabella 1) e permette di identificare in modo più accurato rispetto alla stadiazione clinica i pazienti con LLC che non necessitano di trattamento come i pazienti a basso rischio con CLL-IPI di 0 o 1 e i pazienti con malattia asintomatica.1
Diversi studi hanno dimostrato che in questi pazienti a stadio precoce di malattia il trattamento non apporta ad un beneficio in termini di sopravvivenza. I pazienti asintomatici con una malattia a stadio precoce (Rai 0, Binet A) devono essere monitorati senza trattamento, fino a evidenza di rapida progressione della malattia (Tabella 1).1
La decisione di intraprendere un trattamento dipende dalla presenza di malattia attiva o sintomatica.1
Tabella 1. Categorie di pazienti in base allo score CLL-IPI. Tratto da Tab. 1, ref. 1.
CLASSIFICAZIONE DEI PAZIENTI FIT/UNFIT
Prima di iniziare il trattamento è importante prendere in considerazione la presenza di comorbilità preesistenti come cardiomiopatie, aritmie, insufficienza renale, l’utilizzo di farmaci concomitanti ed anche le preferenze del paziente relativamente al tipo di trattamento.1
Prima di raccomandare il trattamento devono essere presi in considerazione questi parametri:1
• Stadio clinico della malattia
• Sintomi
• Fitness e malattie concomitanti, con particolare attenzione alla tossicità d’organo
• Rischio genetico di leucemia
• Terapia in atto (prima o seconda linea, risposta vs. non risposta all’ultimo trattamento)
Si definiscono pazienti “Fit” I pazienti con malattia avanzata (Binet C, Rai III-IV) o attiva e sintomatica in buone condizioni fisiche con una clearance della creatinina nella norma CrCl e un basso punteggio alla “cumulative illness rating scale” (CIRS) (Tabella 2).1
PAZIENTI FIT
CIRS ≤6
CrCl ≥70 mL/min
PAZIENTI UNFIT
CIRS >6
CrCl <70 mL/min
e/o
presenza di comorbilità
Tabella 2. Classificazione dei pazienti in base allo stato di salute. Elaborazione grafica da testo, ref. 3.
CLL-IPI: CLL International Prognostic Index; del: delezione; Hb: emoglobina; IGHV: gene della regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline; LLC: leucemia linfatica cronica; PLL: leucemia prolinfocitica; TP53: proteina tumorale 53
Bibliografia
- Hallek M. Am J Hematol. 2019;94(11):1266-1287.
- Eichhorst B, et al. Ann Oncol. 2021 Jan;32(1):23-33.
- Cuneo A, et al. Glob Reg Health Technol Assess. 2017;4(1):e227-e234.
IT-ONC-210007