Place de la MRD dans les essais cliniques aujourd’hui

L’importante corrélation existant entre l’obtention d’un statut MRD indétectable et les résultats en termes de survie ont amené les organismes de réglementation à lui donner une place plus importante dans les essais cliniques. Le statut MRD du patient est aujourd’hui considéré comme objectif potentiel de traitement. 1,2

La MRD comme critère de substitution à la PFS

  • En 2016, l’EMA recommande l’évaluation de la MRD comme critère intermédiaire dans les essais cliniques, à confirmer par la PFS.1,3
  • Selon les Guidelines iwCLL, les essais cliniques visant à maximiser la profondeur de la réponse doivent inclure au moins 1 test pour évaluer la MRD. 4
  • La MRD est aujourd’hui un critère de substitution de la PFS acceptée dans les essais cliniques randomisés dans la LLC.5,6


Ce qui a été démontré avec les nouveaux traitements ciblés et les nouvelles associations

Dans de nombreux pays, avec l’arrivée de nouveaux traitements pour les patients naïfs atteints de LLC, le rôle de l’immunochimiothérapie est de plus en plus limité, et l’importance clinique de la MRD nécessite d’être évaluée plus en détail. 6

Pour certains traitements ciblés en monothérapie, l’obtention d’une MRD indétectable n’est pas utile.

  • Leur efficacité ainsi que leur capacité à contrôler durablement la maladie chez des patients à risque ont été démontrées malgré une détection persistante de la MRD.5,6
  • Néanmoins, cela requiert la prise d’un traitement en continu. 2,5

Lorsque plusieurs thérapies ciblées sont associées, cela change la donne.

  •  La proportion de patients avec une MRD indétectable est plus importante. 1,5
  • Cela pourrait se traduire par une PFS prolongée et l’arrêt des traitements. 5


Les limites de l’évaluation de la MRD en pratique clinique

Certaines réserves existent encore concernant l’évaluation du statut MRD en routine.2,5

L’accès aux techniques de détection et leur mise en place

L’évaluation de la MRD en routine implique plus de moyens et de temps que les autres techniques utilisées dans le diagnostic de la LLC.7

La prise en compte de l’atteinte multicomportementale :

  • La mesure de la MRD est limitée au sang et à la moelle osseuse, or la LLC touche aussi les organes lymphoïdes secondaires avec des atteintes médullaires, ganglionnaires, spléniques et hépatiques. Il peut donc persister des cellules tumorales résiduelles dans les ganglions lymphatiques, le foie ou la rate.2.5
  • Cette maladie résiduelle est difficilement mesurable en routine avec les techniques actuelles à disposition. La tomodensitométrie (TDM) et la tomographie par émission de positons (TEP), qui permettent d’apprécier la réponse ganglionnaire, restent peu sensibles et peu spécifiques pour détecter une maladie de faible volume.1,2

 



A quoi s’attendre chez les patients à haut risque ?


Pour les patients à haut risque (IGHV non muté, ZAP70 positif, del (11q)), la probabilité d’obtenir une MRD indétectable durable est plus faible.2,5 

L’interprétation des résultats de MRD devrait donc tenir compte des caractéristiques biologiques des cellules tumorales du patient prétraité, qui peuvent être associées à un mauvais pronostic.2





ASO-PCR : Allele-specific oligonucleotide-polymerase chain reaction
CMF : Cytométrie en flux
ERIC : European Research Initiative on CLL
EMA : European Medicines Agency
iwCLL : International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia
NGS : Next Generation Sequencing
OS : Overall Survival (Survie globale)
PCR : Polymerase Chain Reaction (réaction de polymérisation en chaîne)
PFS : Progression Free Survival (Survie sans progression)
TDM : Tomodensitométrie
TEP : Tomographie par Emission de Positons
TRO : Taux de Réponse Objective

  1. Heltai S, et al. Relevance of Minimal residual disease in the era of targeted agents. Cancer J 2019;25:410-17. 
  2. Thompson PA, et al. Eliminating minimal residual disease as a therapeutic end point: working toward cure for patients with CLL. Blood 2016;127:279-86.
  3. Tomuleasa C, et al. Minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia: a consensus paper that presents the clinical impact of the presently available laboratory approaches. Crit Rev Clin Lab Sci 2018;55:329-45.
  4. Hallek M, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018;131:2745-60.
  5. Gauthier M, et al. Maladie résiduelle minime dans la leucémie lymphoïde chronique : un enjeu restant d’actualité. Bull Cancer 2018;105:1042-51.
  6. Del Giudice I, et al. Minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia: a new goal? Front Oncol 2019;9:689.
  7. Owen C, et al. Use of minimal residual disease assessment in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2017;58:2777-85.
  8. Fürstenau M, et al. Minimal Residual Disease Assessment in CLL: Ready for Use in Clinical Routine? Hemasphere 2019;3:5.
  9. Thompson M, et al. Minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia in the era of novel Agents: a review. JAMA Oncol 2018;4:394-400.
  10. Hallek M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the international workshop on chronic lymphocytic leukemia updating the national cancer institute-working group 1996 guidelines. Blood 2008;111:5446-56. 
  11. Beauchemin C, et al. Relationship between progression-free survival and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a literature-based analysis. Curr Oncol 2015;22:e148-56.
  12. Böttcher S, et al. Minimal Residual Disease Quantification Is an Independent Pedictor of Progression-Free and Overall Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multivariate Analysis From the Randomized GCLLSG CLL8 Trial. J Clin Oncol 2012;30:980-88.
  13. Lazarian G, et al. Clinical Implications of Novel Genomic Discoveries in Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2017;35:984-93.

FR-ONCC-200019 - 12/2020